Jak cytować: Stompór T.: Zakażenie SARS-CoV-2 a nerki – aktualny stan wiedzy. Med. Prakt., 2020; 6: 22–27
Skróty: ACE2 (angiotensin converting enzyme type 2) – konwertaza angiotensyny typu 2, AKI (acute kidney injury) – ostre uszkodzenie nerek, COVID-19 (coronavirus disease) – spowodowana przez SARS-CoV-2, CVVHDF (continuous venovenous hemodiafiltration) – ciągła hemodiafiltracja żylno-żylna, GvHD (Graft-versus-host disease) – choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, HIVAN (HIV-associated nephropathy) – nefropatia związana z HIV, OIT – oddział intensywnej terapii, PChN – przewlekła choroba nerek, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, TMPRSS2 (transmembrane protease, serine 2) – przezbłonowa proteaza serynowa 2
Nerki – narząd docelowy dla SARS-CoV-2
Nerka jest narządem zakażanym przez
SARS-CoV-2. Kluczowa dla wejścia wirusa do komórki
konwertaza angiotensyny typu 2 (ACE2)
podlega ekspresji w podocytach, komórkach cewek
nerkowych proksymalnych i komórkach śródbłonka
naczyń kłębuszkowych, a być może także w komórkach mezangialnych i nabłonku ściennym
torebki Bowmana. Ekspresja ACE2 jest w nerkach
bardzo duża – ocenia się, że nawet 100 razy większa
niż w płucach.1 Udział ACE2 w procesie wnikania
wirusa do komórki jest jednym z postulowanych
mechanizmów uszkodzenia nerek. Przezbłonowa
proteaza serynowa 2 (TMPRSS2) – drugie
obok ACE2 białko warunkujące wnikanie wirusa
do komórki – jest także obecna w komórkach
nerek, jednak jej ekspresja jest w nich znacznie
mniejsza niż w pneumocytach. Uważa się, że podobną
do TMPRSS2 funkcję mogą w cewkach
proksymalnych pełnić inne proteazy, w tym inne
proteazy serynowe z rodziny TMPRSS (np. 4, 5 i 9), katepsyny oraz dobrze znana z diabetologii
peptydaza dipeptydylowa 4 (DPP-4).2,3
Analizy histologiczne nerek osób zmarłych z powodu COVID-19 wykazały rozległe zmiany w cewkach nerkowych – utratę przez komórki
cewek proksymalnych brzeżka szczoteczkowego,
ich zwyrodnienie wodniczkowe i ostrą martwicę cewek nerkowych. Sporadycznie w świetle cewek
obserwowano wałeczki, często natomiast – konglomeraty
erytrocytów we włośniczkach. Nie stwierdzano
cech zapalenia naczyń ani zapalenia śródmiąższowego
(lub było ono słabo wyrażone). W mikroskopii
elektronowej obserwowano w komórkach
cewek nerkowych i podocytach inkluzje, które
mogą odpowiadać cząstkom wirusa, a obecność
nukleoproteiny wirusa wykryto metodami immunohistochemicznymi.4,5 Ponadto potwierdzono obecność RNA SARS-CoV-2 w strukturach nerek
(kłębuszkach i cewkach nerkowych) techniką PCR. W nerkach osób zmarłych na COVID-19 stwierdzono
również zwiększoną ekspresję ACE2.6
Opublikowano już pierwsze opisy biopsji nerek
wykonanych przyżyciowo u chorych na COVID-19.
Opisane zmiany sugerują, że SARS-CoV-2 ma
zdolność bezpośredniego zakażania komórek
nerkowych, choć zapewne do uszkodzenia nerek
prowadzi wiele innych (poza bezpośrednim efektem
cytopatycznym) mechanizmów. Inne potencjalne
przyczyny uszkodzenia nerek to działanie
krążących cytokin, hipoksja, hipotensja oraz
rabdomioliza. Do uszkodzenia nerek mogą się
przyczyniać stan nadkrzepliwości i mikroangiopatia
zakrzepowa (spotykane w wielu narządach u chorych na COVID-19) oraz wzmożona aktywacja
dopełniacza. Zmiany w nerkach u chorych
na COVID-19 przypominają te, które obserwuje
się w sepsie i wstrząsie septycznym, zespole hemofagocytowym, chorobie przeszczep przeciwko
gospodarzowi (GvHD) i innych stanach przebiegających z tzw. burzą cytokinową. Większość z tych
zmian można wywołać eksperymentalnie przez
ekspozycję na cytokiny prozapalne.2,4,7,8 O tym,
że wnikanie i replikacja wirusa nie decydują o rozwoju i przebiegu zmian w nerkach, może świadczyć
to, że nie wykazano obecności SARS-CoV-1
wewnątrz komórek nerkowych podczas epidemii
SARS w latach 2002–2004, chociaż ostre uszkodzenie
nerek (AKI) stwierdzono u 6% chorych.1
Opisano też 3 przypadki wywołanej przez
SARS-CoV-2 glomerulopatii, która przyjmuje postać
tzw. glomerulopatii z zapadaniem pętli włośniczkowych
(collapsing glomerulopathy). Jest to
szybko rozwijająca się postać uszkodzenia kłębuszków,
przypominająca ogniskowe lub segmentalne
stwardnienie kłębuszków z zapadaniem pętli włośniczkowych
(collapsing variant of focal/segmental
glomerulosclerosis), przy czym nie zawsze stwierdzano
cechy stwardnienia kłębuszka (wykładnika
przewlekłości procesu), co prawdopodobnie wynika z dynamiki zmian w COVID-19. W badaniu immunofluorescencyjnym
nie stwierdzano złogów kompleksów immunologicznych. W mikroskopii
elektronowej obserwowano rozlane stapianie się
wypustek stopowatych podocytów, a w samych
podocytach inkluzje, które mogą odpowiadać
cząstkom wirusa. Zmianom w kłębuszkach towarzyszyła
ostra martwica cewek nerkowych bez zapalenia
śródmiąższowego. Klinicznie stwierdzano
AKI z towarzyszącym masywnym białkomoczem.
Zmiany typu collapsing glomerulopathy rozwijają
się także w zakażeniach innymi wirusami (HIV,
CMV, EBV, parwowirus B19). SARS-CoV-2 izolowano z moczu u <10% chorych na COVID-19
(zazwyczaj pod koniec 2. i w 3. tygodniu od zakażenia). W większości przypadków ładunek wirusa
jest mały. Nie stwierdzono zależności między
obecnością wirusa w moczu a ciężkością przebiegu
klinicznego zakażenia SARS-CoV-2. Wykazano
zdolność zakażania kultur komórkowych przez
wirusy wyizolowane z moczu chorych, co nakazuje
traktować próbki moczu chorych jako materiał
potencjalnie zakaźny.9
Przewlekła choroba nerek u chorych na COVID-19
Wśród 5700 pacjentów przyjętych z powodu COVID-19 do szpitali w Nowym Jorku i jego okolicach przewlekłą chorobę nerek (PChN) stwierdzono u 5%, a u 3,5% PChN była w stadium schyłkowym i wymagała leczenia dializami. Dla porównania: cukrzyca występowała aż u 33,8% chorych, otyłość – u 41,7%, a nadciśnienie tętnicze – u 55,6%.10 W Chinach (badania w Wuhanie lub obejmujące wszystkie prowincje kraju) PChN stwierdzano zaledwie u 0,7–3% chorych na COVID-19.11-13 Dane świadczące o rzadkim współwystępowaniu PChN budzą jednak wątpliwości, ponieważ przeciętna częstość występowania PChN w populacjach ogólnych obu krajów (Chiny, USA) mieści się w przedziale 10–15%, a w grupie starszych, obciążonych ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19, jest znacząco większa.14 Raport autorów włoskich (COVID-19 Surveillance Group) wskazuje, że PChN występowała u 20,2% osób zmarłych z powodu COVID-19 i ta liczba wydaje się znacznie bardziej prawdopodobna.15 Dostępne dane wskazują, że PChN zwiększa 3-krotnie ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19 (tj. konieczności przyjęcia na oddział intensywnej terapii [OIT], zastosowania mechanicznej wentylacji i/lub zgonu).16
Ostre uszkodzenie nerek jako powikłanie COVID-19
W cytowanej powyżej publikacji dotyczącej chorych
na COVID-19 z obszaru metropolitalnego Nowego
Jorku AKI stwierdzono aż u 22,2%; powikłanie to
wystąpiło (w zależności od przedziału wiekowego) u 7,5–13,1% chorych, którzy przeżyli, i aż u 68,3–83,8% zmarłych. Spośród chorych, którzy zmarli, leczenie nerkozastępcze stosowano u 35% chorych w wieku <65 lat i u 8,8% >65. roku życia.10
W publikacjach z Chin AKI występowała
rzadziej, często jednak obserwowano inne objawy
uszkodzenia nerek, takie jak białkomocz i krwinkomocz/krwiomocz. W grupie 333 chorych z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 AKI
stwierdzono u 4,7%, a białkomocz i krwinkomocz
odpowiednio u 65,8% i 41,7% (mocz badano testami
paskowymi). AKI rozpoznano u 42,9% chorych w stanie krytycznym. Zarówno AKI, jak i białkomocz
oraz krwinkomocz/krwiomocz znacząco
pogarszały rokowanie.13,17
Metaanaliza 9 badań (8 z Chin i 1 z USA; łącznie
2702 chorych) wykazała, że AKI wystąpiło u 3% chorych hospitalizowanych i u 19% chorych
przyjmowanych na OIT. Leczenia nerkozastępczego z powodu AKI wymagało 2% chorych hospitalizowanych i 13–20% chorych leczonych na OIT.18,19 U chorych wymagających leczenia nerkozastępczego z powodu AKI podejmuje się je najczęściej
pod koniec 2. tygodnia pobytu w szpitalu (na OIT);
zwykle jest to ciągła hemodiafiltracja żylno-żylna
(CVVHDF).20
Leczenie nerkozastępcze u chorych na
COVID-19 rozpoczyna się po wystąpieniu wskazań
ogólnych, zwykle na OIT. Z uwagi na to, że wielu
chorych (np. we Włoszech blisko 30%) przebywało
na OIT w pozycji leżącej na brzuchu, preferowano
dostęp przez cewnik naczyniowy w żyle szyjnej
wewnętrznej. Przy wprowadzeniu cewnika czasowego
do dializy ważne jest również pozostawienie
możliwości uzyskania oddzielnego dostępu
do ewentualnego zastosowania pozaustrojowej
oksygenacji przezbłonowej (ECMO). Optymalną
metodą antykoagulacji jest lokalna antykoagulacja
cytrynianowa, a objętość ultrafiltratu powinna
wynosić nie mniej niż 25–30 ml/kg/h. Jedną z wielu zalet CVVHDF, szczególnie ważną w warunkach
pandemii, jest możliwość nadzorowania
zabiegu przez 1 pielęgniarkę u więcej niż 1 pacjenta, a wadą to, że procedura ma charakter ciągły – ten sam chory zajmuje aparat zwykle przez kilka
dni, co w razie pojawienia się dużej liczby chorych
może prowadzić do niedoboru urządzeń do hemofiltracji.
Doraźnym wyjściem w takiej sytuacji, pozwalającym
leczyć 2-krotnie więcej pacjentów, jest
wykonywanie hemodiafiltracji przez 10–12 godzin
na dobę (zamiast leczenia ciągłego). W klasycznej
hemodializie za pomocą 1 aparatu można dializować
nawet 6 pacjentów w ciągu doby.19,21
Choroby kłębuszków nerkowych – immunosupresja w dobie pandemii COVID-19
Nie zaleca się modyfikacji podanego w wytycznych
postępowania diagnostycznego ani leczenia immunosupresyjnego u chorych na choroby nerek
na podłożu immunologicznym niezakażonych
SARS-CoV-2. Dotyczy to zarówno leczenia indukującego
remisję, jak i leczenia podtrzymującego.
Wyniki pierwszych metaanaliz sugerują, że chorzy w trakcie leczenia immunosupresyjnego z różnych
wskazań (choroby o podłożu immunologicznym,
choroby nowotworowe, po przeszczepieniu
narządu) nie są z tego powodu obarczeni zwiększonym, w porównaniu z populacją ogólną, ryzykiem
ciężkiego przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 oraz
jego powikłań.
W niektórych przypadkach sugeruje się jednak
pewne odstępstwa od standardowego postępowania.
Na przykład u chorych zakażonych SARS-
-CoV-2 w leczeniu nefropatii wywołanej przez
krążące autoprzeciwciała (np. ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń) stosowanie immunoglobulin
dożylnych i plazmafereza mogłyby być
najbezpieczniejszymi metodami indukcji remisji, a w leczeniu rzutu choroby układowej z zajęciem
nerek można by preferować tocilizumab.
Innym problemem czasu pandemii są niedobory
chlorochiny i hydroksychlorochiny – leków uznanych
za standard w terapii nefropatii toczniowej, a obecnie stosowanych w leczeniu COVID-19.
Utrudniony jest także dostęp do lekarzy specjalistów
nadzorujących leczenie immunosupresyjne,
niezbędne jest zatem większe zaangażowanie
pacjentów w proces leczenia, na przykład poprzez
regularne, samodzielne badanie moczu za pomocą
testów paskowych pod kątem obecności białka i erytrocytów.