Wydaje się, że największe szanse stworzenia szczepionek terapeutycznych dotyczą nowotworów immunogennych, czyli takich, które mają dużo mutacji i czymś zdecydowanie różnią się od tkanek zdrowych – mówi prof. Natalia Marek-Trzonkowska.
Prof. dr hab. n. med. Natalia Marek-Trzonkowska
Jerzy Dziekoński: Jesteśmy zaznajomieni ze szczepionkami stosowanymi w profilaktyce pierwotnej nowotworów, na przykład szczepionką przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV). Natomiast w piśmiennictwie anglojęzycznym pojawiają się doniesienia o cancer vaccines stosowanych w leczeniu m.in. raka piersi lub czerniaka. Czym różnią się klasyczne szczepionki zapobiegające rozwojowi nowotworów od szczepionek terapeutycznych?
Prof. Natalia Marek-Trzonkowska: Szczepionki terapeutyczne podajemy osobom, które już chorują na nowotwór. Mogą to być na przykład pacjenci po resekcji guza. Wykorzystywane są tu mechanizmy immunologiczne, ale zadaniem szczepionki jest zniszczenie komórek nowotworowych, które ewentualnie zostały w organizmie, lub ognisk przerzutowych. Zadaniem tych szczepionek jest leczenie lub zapobieganie wznowie, a nie zapobieganie chorobie. Szczepionki zazwyczaj kojarzą się właśnie z profilaktyką pierwotną, tymczasem szczepionki terapeutyczne stanowią najczęściej uzupełnienie leczenia.
Może cofnijmy się w czasie. Na czym polegały pierwsze próby immunoterapii nowotworów i jaki mechanizm w nich wykorzystywano?
Jedne z pierwszych udokumentowanych badań przeprowadził pod koniec XIX wieku amerykański chirurg William Coley. Zaobserwował on samoistną regresję mięsaka u pacjenta, który jednocześnie zachorował na różę. Jest to choroba skóry i tkanki podskórnej wywoływana przez paciorkowce grupy A (Streptococcus pyogenes). Widząc tę zależność, Coley wybrał pacjenta w szczególnie ciężkim stanie i postanowił wstrzyknąć bakterie bezpośrednio do guza. W tamtych czasach nie było jeszcze specjalnych regulacji prawnych określających zasady prowadzenie eksperymentów medycznych. Coley niestety nie opisywał dokładnie swoich doświadczeń, a przynajmniej takie opisy nie przetrwały do naszych czasów. Jednak wiemy, że po 5 miesiącach i licznych wstrzyknięciach pacjent w końcu rozwinął pełnoobjawową różę, a guz, który miał być śmiertelny, zniknął w ciągu 2 tygodni. Pacjent przeżył kolejnych 8 lat w zdrowiu. Po tym czasie nastąpił nawrót. W momencie zastosowania tej terapii uważano, że pacjent jest w stanie terminalnym.
Coley ponawiał te próby u innych pacjentów. Trzeba przy tym zaznaczyć, że stosowane wówczas bakterie były żywe i aktywne, czyli też niebezpieczne, dlatego często występowały zdarzenia niepożądane. Dwóch pacjentów dr. Coleya zmarło. Prawdopodobnie w wyniku ciężkiego przebiegu zakażenia po wstrzyknięciu bakterii. Z tego powodu Coley postanowił, że wykorzystywane bakterie będą wcześniej poddawane inaktywacji. Jego kolejne eksperymenty polegały więc na podawaniu „zabitych” patogenów Streptococcus pyogenes oraz Serratia marcescens, co nazwano toksyną Coleya. Preparat działał immunizująco, czyli pobudzał układ immunologiczny, ale nie powodował zakażenia. U wielu pacjentów udało mu się uzyskać trwałą poprawę.
Te badania zbiegły się w czasie z rozwojem radioterapii, która była prostsza, zdecydowanie szybsza, łatwiejsza do wykonania, ale też wcale nie taka skuteczna. Jednak postawiono na radioterapię, a badania nad szczepionkami przeciwnowotworowymi wypadły z głównego nurtu nauki. Niemniej jednak obecnie William Coley jest uważany za ojca immunoterapii. Takie były początki. Później próbowano podawać całe, napromieniowane komórki nowotworowe. Większość badań dotyczyła czerniaka. W tym przypadku najpierw usuwano guz, izolowano komórki nowotworowe, napromieniowywano je, aby nie mogły się namnażać, i podawano je we wstrzyknięciu podskórnym. Kolejny etap rozwoju immunoterapii to próby wyizolowania konkretnych antygenów, białek nowotworowych. W tym właśnie kierunku cały czas podąża nauka. Swoje miejsce w immunoterapii mają także szczepionki mRNA, które podaje się po to, aby wywołać ekspresję określonego białka w organizmie pacjenta, pobudzającego układ immunologiczny do odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Czy można wskazać jakiś uniwersalny mechanizm działania onkologicznych szczepionek terapeutycznych?
Generalnie zawsze chodzi o to, żeby pobudzić układ immunologiczny w taki sposób, aby zauważył komórki nowotworowe, rozpoznał je jako obce i zniszczył. Próbujemy więc podsunąć mu coś, co wskaże, że rzeczywiście powinien walczyć z daną komórką. Nowotwory bardzo często hamują działanie układu immunologicznego. Dlatego szczepionki przeciwnowotworowe często podawano z adiutantami, czyli związkami, które w sposób nieswoisty aktywują układ immunologiczny. Obecnie skuteczność szczepionek można zwiększyć, podając je razem z immunoterapią opartą na inhibitorach tak zwanych immunologicznych punktów kontrolnych. Mówiąc ogólnie, są to przeciwciała, które odblokowują działanie układu immunologicznego. Dzięki szczepionce sprawiamy więc, że układ odpornościowy zauważa nowotwór, a podając inhibitor punktu kontrolnego, odblokowujemy możliwości tego układu. Jest to w pewnym sensie „jazda bez hamulców”, która wiąże się z pewnymi zagrożeniami, ale w przypadku pacjentów z chorobami nowotworowymi korzyści zdecydowanie przewyższają ryzyko.
Czyli można powiedzieć, że podobieństwo między szczepionkami terapeutycznymi i tradycyjnymi, stosowanymi w profilaktyce chorób zakaźnych, polega na wzbudzeniu układu immunologicznego?
Tak. Chodzi też o to, żeby wytworzyła się pamięć immunologiczna. Nasz układ immunologiczny rozpoznaje antygeny obecne w szczepionce terapeutycznej jako obce i niebezpieczne. Aktywnie szuka komórek, które mają takie antygeny, żeby je zniszczyć. Równocześnie część z tych aktywnych komórek przeciwnowotworowych przekształca się w komórki pamięci. Te z kolei można porównać do oddziału specjalnie wyszkolonych komandosów, który przez wiele lat monitoruje organizm, szukając komórek nowotworowych, które mają określone, „zapamiętane” przez nie cechy. Kiedy komórki pamięci napotkają komórki nowotworowe (np. podczas wznowy), bardzo szybko się aktywują i skutecznie je niszczą. Należy przy tym pamiętać, że komórki nowotworowe niestety mutują, zmieniając swoje antygeny. Przez to pamięć immunologiczna może okazać się nieskuteczna wobec nowych wariantów komórek nowotworowych. To z resztą jest zjawisko znane w przypadku wirusów (np. oddechowych) i klasycznych szczepionek profilaktycznych. Przecież szczepionki przeciwko grypie lub COVID-19 też są opracowywane i produkowane sezonowo, ponieważ wirusy, podobnie, jak nowotwory, zmieniają swoje cechy.
Jakie wyróżniamy rodzaje terapeutycznych szczepionek przeciwnowotworowych?
Na wstępie warto określić, na jakiej podstawie chcemy je sklasyfikować, bo podział wcale nie jest oczywisty. Szczepionki można podzielić na przykład ze względu na sposób produkcji lub mechanizm działania. Myślę jednak, że najlepiej zacząć od rodzajów antygenów, które stały się punktem wyjścia do produkcji szczepionek. Taki bardzo akademicki podział mówi, że istnieją antygeny swoiste dla nowotworów oraz tzw. antygeny związane z nowotworowymi. Te pierwsze to wymarzony cel dla szczepionek, ponieważ są unikatowe dla guza i nieobecne w zdrowych tkankach. Natomiast te drugie są produkowane przez komórki nowotworowe w dużej ilości, ale występują też w zdrowych tkankach naszego organizmu lub są charakterystyczne dla określonych narządów, na przykład kwaśna fosfataza sterczowa znajduje się w gruczole krokowym oraz w raku prostaty. Zidentyfikowanie antygenu swoistego dla nowotworu jest chyba realne jedynie w kontekście terapii personalizowanej oraz w przypadku nowotworów wywoływanych przez wirusy (np. HPV), gdzie antygenem nowotworowym może być antygen wirusowy, czyli coś całkowicie innego i nowego w porównaniu z naszymi antygenami. Jak wspomniałam na początku, aktualnie nie znamy uniwersalnego antygenu, swoistego i unikalnego dla wszystkich nowotworów lub chociaż dla nowotworów danego typu. W związku z tym większość badań nad szczepionkami przeciwnowotworowymi eksploatuje tzw. antygeny związane z nowotworami.
Przykładem może być antygen MAGE-A3, który występuje w dużej ilości w komórkach czerniaka, ale też w komórkach jąder, dokładnie w spermatogoniach, czyli komórkach macierzystych plemników. Jedna ze szczepionek zawierających MAGE-A3 doszła do III fazy badań klinicznych. W tym badaniu szczepionkę podawano pacjentom po chirurgicznym usunięciu czerniaka. Zadaniem szczepionki było niedopuszczenie do nawrotu choroby. Jej działanie wzmacniano, dodając równocześnie krótkie fragmenty DNA zawierające tzw. niemetylowane wyspy CpG, które są charakterystyczne dla bakterii. W ten sposób próbowano dodatkowo pobudzić układ immunologiczny. Niestety III faza badań nie przyniosła oczekiwanych rezultatów. Wyniki pacjentów, którzy otrzymali szczepionkę, okazały się nieznacznie gorsze w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. W związku z tym wstrzymano prace nad tą terapią. Antygen MAGE-A3 wchodził również w skład szczepionki terapeutycznej, którą zastosowano w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Tu podobnie, w badaniu klinicznym III fazy nie uzyskano oczekiwanych wyników terapeutycznych.
Aktualnie podejmowane są więc próby produkcji szczepionek personalizowanych, które zawierają dla każdego pacjenta inny, wybrany zestaw peptydów (fragmentów białek). W praktyce wygląda to w ten sposób, że pobiera się próbkę nowotworu od pacjenta, wykonuje się sekwencjonowanie DNA i mRNA, często też badania z użyciem spektrometrii mas, właśnie po to, żeby zidentyfikować konkretne mutacje w konkretnym nowotworze danego pacjenta i określić, czy zmiany te są widoczne na powierzchni komórki. Na podstawie uzyskanych wyników syntetyzuje się peptydy, czyli krótkie fragmenty białek charakterystyczne dla konkretnego guza. Produkcja samego białka jest skomplikowana i kosztowna. Peptydy można wyprodukować prościej i taniej. Ale tutaj także napotykamy na bariery. Potrzeba dużej wiedzy oraz… szczęścia. Nie zawsze podany do organizmu peptyd aktywuje oczekiwaną odpowiedź przeciwnowotworową. Peptyd musi zostać najpierw pobrany przez tzw. komórki prezentujące antygen i dopiero one, po przetworzeniu, pokazują go limfocytom T. Limfocyty w ten sposób uczą się na niego reagować i następnie zabijają komórki nowotworowe, które mają na swojej powierzchni właśnie taki peptyd. Jeżeli komórki prezentujące antygen przedstawią go w inny sposób niż byśmy tego chcieli, limfocyty nie rozpoznają komórek nowotworowych i szczepionka nie będzie działać. Trzeba zrozumieć, co pokazać układowi immunologicznemu, żeby w efekcie zaprezentował to, co chcemy, aby było widoczne. I to jest duże wyzwanie. Z tego powodu wraz z moim zespołem próbujemy innej strategii. Identyfikujemy unikalny zestaw peptydów prezentowanych przez komórki nowotworowe danego pacjenta. Następnie syntetyzujemy te peptydy, czyli produkujemy sztucznie w laboratorium. Naszym celem nie jest wykorzystanie ich jako szczepionki, lecz użycie do wysortowania z krwi chorego limfocytów T, które potrafią rozpoznać jego peptydy nowotworowe. Komórki te namnażamy w laboratorium i planujemy podawać je pacjentom jako lek. Nie będzie to więc szczepionka, lecz terapia komórkowa. Niemniej jednak wiedza zdobyta dzięki szczepionkom przeciwnowotworowym wspiera nasze działania.
Obecnie bardzo dużym zainteresowaniem cieszą się szczepionki oparte na technologii mRNA. Mogą one stanowić wzorzec do produkcji całych białek albo ich fragmentów. Jedna z dużych firm farmaceutycznych prowadzi obecnie badanie, w którym pacjenci z NSCLC, rakiem jelita grubego oraz rakiem trzustki otrzymują szczepionkę mRNA wytworzoną na bazie zmutowanych wariantów genu KRAS. KRAS koduje białko K-ras2, które reguluje proliferację komórek, czyli ich namnażanie. Białko to bardzo często jest zmutowane w nowotworach, co prowadzi do ich niepohamowanego wzrostu. We wspomnianym badaniu naukowcy postanowili się skupić na czterech najczęstszych mutacjach tego białka. mRNA, które jest matrycą dla zmutowanego białka K-ras2, jest dostarczane do organizmu pacjenta w pęcherzykach lipidowych, czyli tak samo jak mRNA kodujące białko S SARS-CoV-2 w szczepionkach mRNA przeciwko COVID-19. Czy będzie to działać? Jeszcze nie wiemy, bo na razie zakończyła się I faza badania klinicznego. Niemniej jednak szczepionki mRNA stworzyły możliwość prostej i taniej produkcji całego oraz konkretnie przez nas wybranego białka. Białko to nie powstaje w laboratorium, tylko w miniaturowych fabrykach, jakimi są nasze własne komórki. Takie białko ma znacznie większą szansę – że się tak wyrażę – na korzystną prezentację jego fragmentów poprzez komórki prezentujące antygeny limfocytom T niż podanie przypadkowo pociętych peptydów. Mimo że na wyniki tych badań musimy poczekać jeszcze kilka lat, jestem przekonana, że przełom jest blisko. Warto też dodać, że w badaniu tym jedna grupa pacjentów otrzymuje dodatkowo pembrolizumab, który jest inhibitorem punktów kontrolnych odblokowującym działanie układu immunologicznego.
Zatem podsumujmy, jaka jest różnica między szczepionkami terapeutycznymi personalizowanymi i niepersonalizowanymi?
W przypadku szczepionek personalizowanych najczęściej musimy pozyskać fragment guza pochodzący od pacjenta, aby dobrze scharakteryzować nowotwór i dowiedzieć się, jakie wystąpiły w nim mutacje, a następnie stworzyć terapię „szytą na miarę” właśnie dla tego konkretnego chorego. Oczywiście, najwygodniej byłoby mieć w arsenale terapie uniwersalne, dostępne na półce dla każdego pacjenta. Terapie personalizowane wymagają czasu i pieniędzy, bo najpierw musimy zbadać guz i dopiero na tej podstawie stworzyć szczepionkę, która będzie skuteczna tylko dla jednej osoby. Często zajmuje to miesiące i kosztuje setki tysięcy złotych. Jesteśmy jednak na początku drogi do szczepionek terapeutycznych i sądzę, że warto zacząć od personalizacji, chociażby po to, żeby dobrze zrozumieć mechanizmy działania nowotworu. Wierzę, że z czasem będziemy mogli to uprościć i stworzyć szczepionki bardziej uniwersalne. Najpierw jednak musimy poznać więcej szczegółów, więcej zrozumieć, a możemy to osiągnąć, właśnie pracując nad szczepionkami personalizowanymi.
Jak to mówimy w dziennikarstwie: od szczegółu do ogółu.
Dokładnie. Myślę, że to jest właśnie podejście, jakiego nam potrzeba w pracach nad nowymi metodami leczenia nowotworów.
W przypadku jakich nowotworów szczepionki terapeutyczne mają największe szanse na zadowalającą skuteczność i czym musi się charakteryzować taki nowotwór? Czy taka immunoterapia może być skuteczna w razie przerzutów nowotworu?
Wydaje się, że największe szanse stworzenia szczepionek terapeutycznych dotyczą nowotworów immunogennych, czyli takich, które mają dużo mutacji i czymś zdecydowanie różnią się od tkanek zdrowych. Daje to większe szanse układowi immunologicznemu na rozróżnienie komórek zdrowych od nowotworowych. Takim nowotworem jest czerniak. Są to również nowotwory wywoływane przez wirusy, na przykład rak szyjki macicy. Oczywiście są kraje, takie jak Australia i Szkocja, w których dzięki profilaktycznej szczepionce przeciwko HPV niemal wyeliminowano ten nowotwór. Niemniej jednak w niektórych państwach szczepienia przeciwko HPV nie są powszechne i rak szyjki macicy jest bardzo dobrym celem dla szczepionek terapeutycznych. Rak płuca również wydaje się być dobrym kierunkiem dla immunoterapii. Najczęściej rozwija się u osób, które palą lub paliły papierosy w przeszłości. Dym papierosowy jest mutagenem. W związku z tym rak płuca charakteryzują liczne mutacje. To właśnie dzięki nim układ immunologiczny może taki nowotwór łatwo rozpoznać. Innym przykładem nowotworu, który wydaje się być bardzo dobrym celem dla szczepionek terapeutycznych, jest rak prostaty. W tym przypadku mamy nawet zarejestrowaną szczepionkę przeciwnowotworową. Na marginesie dodam, że właściwie zarejestrowano tylko trzy szczepionki przeciwnowotworowe. Szczepionka Sipuleucel-T (Provenge) przeznaczona do leczenia bezobjawowego lub skąpoobjawowego hormonoopornego przerzutowego raka gruczołu krokowego została zarejestrowana przez amerykański Food and Drug Administration (FDA) w 2010 roku, a dokładnie 29 kwietnia. Data ta utkwiła mi w pamięci, bo jest to akurat data mojego ślubu oraz, jak się później dowiedziałam, również Międzynarodowy Dzień Immunologii. Szczepionka tak naprawdę jest swojego rodzaju terapią komórkową. Najpierw pobiera się krew pacjenta, z której izoluje się komórki układu immunologicznego wzbogacone w komórki dendrytyczne (rodzaj komórek prezentujących antygen). Później, można powiedzieć, że karmi się te komórki białkiem fuzyjnym składającym się z kwaśnej fosfatazy sterczowej (PAP), czyli białka swoistego dla prostaty, oraz z cytokiny – czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Zadaniem obu elementów jest pobudzenie działania układu immunologicznego. Z tym, że PAP aktywuje go swoiście, podczas gdy działanie GM-CSF jest nieswoiste. Takie komórki są następnie podawane pacjentowi. Leczenie przedłuża życie, ale bez spektakularnych efektów. Mamy obecnie inne leki, które są skuteczniejsze w leczeniu raka prostaty. Szczepionka ta stanowi jednak dobry model, ponieważ rak prostaty ma pewne białka, które są charakterystyczne tylko dla niego oraz samej prostaty. W związku z tym ewentualne działania niepożądane będą najczęściej ograniczone do samego gruczołu krokowego.
A pozostałe dwie szczepionki?
Druga to szczepionka BCG, którą stosujemy w Polsce u dzieci w profilaktyce gruźlicy. W 1990 roku szczepionka BCG została zarejestrowana przez FDA do leczenia raka pęcherza moczowego. Nie zawiera wcale antygenów tego nowotworu, tylko atenuowany szczep Bacillus Calmette-Guérin, mutanty prątka bydlęcego Mycobacterium bovis. Podaje się ją we wlewach do pęcherza moczowego. Prątki zakażają komórki nowotworowe w pęcherzu, a jako że są one bakteriami wewnątrzkomórkowymi, ich antygeny będą prezentowane również przez zakażone komórki raka. Układ immunologiczny, myśląc, że niszczy zakażenie bakteryjne, eliminuje komórki nowotworowe. Ponadto, obecność bakterii szczepionkowych w pęcherzu wywołuje stan zapalny, co dodatkowo aktywuje układ immunologiczny oraz sprawia, że nowotwór – chcąc, nie chcąc – intensywniej prezentuje swoje antygeny. W takich warunkach komórki układu immunologicznego stają się bardziej czujne i mogą łatwiej zauważyć również antygeny nowotworowe. Mamy tu więc co najmniej dwa mechanizmy działania. Jest to terapia długotrwała (schemat leczenia trwa co najmniej rok), obarczona ryzykiem powikłań, takich jak nietrzymanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego i ziarniniakowe zapalenie gruczołu krokowego.
Trzecia szczepionka to CIMAvax EGF skierowana przeciwko NSCLC. Aktualnie jest zarejestrowana tylko na Kubie i w Peru. Proces rejestracji trwa jednak już w wielu krajach, m.in. w Argentynie, Brazylii, Kolumbii, Ekwadorze i Paragwaju. Szczepionka jest także testowana w Europie, USA, Chinach, Kanadzie i Malezji. Oznacza to, że wkrótce będzie szerzej dostępna. Jej głównym komponentem jest białko EGF, czyli czynnik wzrostu naskórka (epidermal growth factor), połączone z białkiem P64k pochodzącym z bakterii Neisseria meningitidis w celu zapewnienia większej immunogenności. EGF stymuluje proliferację wielu komórek. Nowotwory często mają receptor dla tego białka (EGFR). W takim przypadku EGF stymuluje wzrost nowotworu oraz progresję choroby. Natomiast, kiedy EGF dostaje się do organizmu w postaci skoniugowanej z białkiem bakteryjnym, staje się on bardzo immunogenny. W konsekwencji układ odpornościowy pacjenta zaczyna produkować przeciwko niemu przeciwciała, które wiążą nie tylko szczepionkowy EGF, ale także ten naturalnie występujący w organizmie. W ten sposób dochodzi do zablokowania działania EGF w organizmie chorego. Nowotwór nie ma już więc dostępu do białka niezbędnego do wzrostu. Wolniej rośnie, staje się słabszy. Dzięki temu układ immunologiczny ma łatwiejsze zadanie. Ta szczepionka przedłuża życie i – co istotne – jest bardzo tania w produkcji. Podobno na Kubie wytworzenie 1 dawki kosztuje 1 USD. Zakładam jednak, że kiedy zaczniemy rejestrować ją w Europie, koszty badań klinicznych podniosą cenę i w efekcie nie będzie ona odbiegać od ceny innych leków biologicznych. Generalnie wiele leków mogłoby być dużo tańszych, gdyby regulacje były bardziej zrównoważone i rozsądne. Bezpieczeństwo pacjenta jest oczywiście priorytetem i nie może tu być mowy o jakichkolwiek oszczędnościach. Niemniej jednak w procesie rejestracji leków wiele procesów można by zoptymalizować, aby terapie stały się bardziej dostępne.
Które szczepionki terapeutyczne znajdują się w końcowych fazach badań klinicznych i w niedalekiej przyszłości mogą zostać już zarejestrowane?
O pracach prowadzonych nad szczepionkami wiemy z dużych baz danych, w których rejestruje się badania kliniczne. Na przykład wpisując hasło cancer vaccines w wyszukiwarkę rejestru (ClinicalTrials.gov) amerykańskich National Institutes of Health, obejmującego badania kliniczne z całego świata, widzimy, że w III i IV fazie badań klinicznych jest odpowiednio 176 i 49 preparatów. Większość z nich to szczepionki terapeutyczne przeciwko nowotworom związanym etiologicznie z HPV. Znalazłam również informacje na temat III i IV fazy pojedynczych badań nad szczepionkami przeciwko rakowi piersi, prostaty, wątroby, przełyku, żołądka, czerniakowi, NSCLC i chłoniakowi. Są to wciąż bardzo nieliczne przykłady i nie jest to zaskoczeniem.
Jaka jest skuteczność szczepionek terapeutycznych w porównaniu z klasycznym leczeniem, czyli chemioterapią, hormonoterapią i radioterapią? Jakie są typowe działania niepożądane?
Większość szczepionek przeciwnowotworowych, które do tej pory testowano, nie powodowała spektakularnej poprawy klinicznej. Równocześnie miały też z reguły łagodne działania niepożądane. Najczęściej były to odczyny w miejscu wkłucia, objawy grypopodobne, dreszcze, gorączka i ogólne poczucie rozbicia. Zwykle nie stwierdzano jednak ciężkich działań niepożądanych. Zdarzają się badania, w których placebo wywołuje takie same lub nawet cięższe działania niepożądane niż sama szczepionka. Jeśli chodzi o wspomnianą szczepionkę BCG podawaną dopęcherzowo, to jak już mówiłam, może tu dochodzić do zapalenia pęcherza moczowego czy prostaty. Natomiast w przypadku uszkodzenia błony śluzowej pęcherza podczas cewnikowania może dojść na przykład do zagrażającej życiu ogólnoustrojowej infekcji.
Gdyby obecnie dostępne szczepionki przeciwnowotworowe były skuteczniejsze, wyparłyby terapie, które obecnie uważamy za standardowe. Możemy też porównać, ile mamy zarejestrowanych chemioterapeutyków, a ile szczepionek. Jest ich zaledwie kilka i to mówi samo za siebie. Jest to jednak dopiero początek drogi, jeśli chodzi o szczepionki przeciwnowotworowe. Musimy więcej zrozumieć, lepiej poznać mechanizmy rządzące zarówno samymi nowotworami, jak i naszym układem odpornościowym. Być może pierwszym naszym celem nie powinny być same szczepionki przeciwnowotworowe, tylko terapie komórkowe, które korzystają z wiedzy na temat antygenów nowotworowych. Moim zdaniem to jest bliższa przyszłość onkologii. Szczepionki to kolejny, dalszy krok. Z reguły działanie na kilka mechanizmów ma sens i wspomaga leczenie, więc sama szczepionka na dzień dzisiejszy nie wystarczy. Powinna być wspomagana jeszcze jakimś innym leczeniem.
Czy w Polsce są prowadzone badania w zakresie właśnie takich preparatów? Czy jakiś ośrodek rekrutuje pacjentów wedle Pani wiedzy?
Krajowe ośrodki bardzo często włączają się w badania międzynarodowe prowadzone przez duże firmy farmaceutyczne. Nasi lekarze mają doświadczenie w prowadzeniu badań klinicznych, wiedzą, jak monitorować i rekrutować pacjentów, a także jak raportować efekty działania. To dla nas nic nowego. Ale – według mojej wiedzy – wciąż brakuje badań nad lekami z naszego kraju. Tutaj mamy jeszcze bardzo szerokie pole do działania.
Kiedy mówimy o badaniach prowadzonych przez Polaków, chciałabym wspomnieć o szczepionce, którą w latach 90. XX wieku opracował prof. Andrzej Mackiewicz ze swoim zespołem. Był to preparat zawierający mieszaninę napromieniowanych, autologicznych komórek czerniaka (czyli własnych komórek nowotworowych leczonego pacjenta) oraz genetycznie modyfikowanych komórek linii czerniaka Mich-1. Linia ta wykazuje ekspresję antygenów czerniaka MAGE-1 i MAGE-3 oraz ekspresję antygenów głównego układu zgodności tkankowej HLA-A1 i HLA-A2. Ponadto komórki te były poddawane genetycznej modyfikacji, dzięki której produkowały interleukinę 6 (IL-6), cytokinę o działaniu prozapalnym oraz rozpuszczalną podjednostkę alfa jej receptora (sIL6Ra). Była to wówczas trzecia grupa badawcza na świecie, która zastosowała genetycznie modyfikowane komórki w terapii człowieka. Pacjenci bardzo dobrze tolerowali szczepionkę. U osób leczonych obserwowano znikanie zmian przerzutowych w skórze, węzłach chłonnych i płucach. Dłuższe utrzymanie się remisji wymagało wielokrotnego podawania szczepionki na przestrzeni lat. Niemniej jednak terapia przedłużyła życie ponad 100 chorym, z których wielu żyje do dzisiaj. Jestem przekonana, że niedługo pojawią się kolejne ciekawe oraz wartościowe badania co najmniej kilku polskich zespołów.
Jakie główne problemy stoją na drodze w uzyskaniu skutecznej i bezpiecznej szczepionki terapeutycznej w onkologii?
Nie odkryliśmy jeszcze antygenów, które byłyby unikatowe dla guza i jednocześnie powtarzałyby się w nowotworach pochodzących od różnych pacjentów. Lubimy iść na skróty, więc szukamy Świętego Graala, antygenu innego od naszych własnych antygenów, ale występującego we wszystkich typach nowotworów albo chociaż w jednym, na przykład w raku płuca lub czerniaku. Być może czegoś takiego nigdy nie znajdziemy, a może jest jakaś reguła, której po prostu jeszcze nie widzimy. Myślę, że najpierw powinniśmy się skupić na szczepionkach personalizowanych, żeby znaleźć coś, co wyróżnia dany nowotwór. Coś, przeciwko czemu warto skierować działanie układu immunologicznego.
Czy postęp nauki w czasie pandemii COVID-19 wpłynął na badania nad szczepionkami przeciwnowotworowymi?
Powiedziałabym, że było odwrotnie. To postęp w badaniach nad szczepionkami przeciwnowotworowymi umożliwił szybkie opracowanie szczepionek przeciwko COVID-19. Szczepionki oparte na technologii mRNA najpierw testowano właśnie w chorobach nowotworowych. Wiedzę tę wykorzystano do przygotowania szczepionki mRNA przeciwko COVID-19. „Zysk” z pandemii jest taki, że społeczeństwo oswoiło się z naturą szczepionek mRNA. Rozumiemy, że nie jest to białko ani peptyd, tylko kwas nukleinowy, który jednak nie modyfikuje naszego genomu. Dzisiaj wszyscy chcą wykorzystywać tę technologię, bo jest to prosta i stosunkowo niedroga metoda produkcji szczepionek. Łatwo zmieniać białka czy peptydy, które będą kodowane przez mRNA, co daje w miarę uniwersalny mechanizm produkcji szczepionek. Pandemia potwierdziła też, że jest to metoda bezpieczna.
Problem wciąż pozostaje ten sam – co powinniśmy dostarczyć do komórek prezentujących antygen. Jakie białko, a może jednak fragment białka, żeby uzyskać odpowiednią prezentację antygenu oraz odpowiedź układu immunologicznego, jakiej oczekujemy.
Rozmawiał Jerzy Dziekoński
Prof. dr hab. n. med. Natalia Marek-Trzonkowska jest dyrektorem Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi (ICCVS), które powstało przy Uniwersytecie Gdańskim. W prowadzonych badaniach skupia się nad klinicznym zastosowaniem komórek układu immunologicznego. Jest autorką licznych publikacji i patentów, w tym pierwszego zastosowania limfocytów T regulatorowych (Treg) w leczeniu cukrzycy typu 1 u dzieci. Aktualnie pracuje nad terapią komórkową niedrobnokomórkowego raka płuca. Jest laureatką Fundacji Kościuszkowskiej, Stypendium Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego dla Wybitnych Młodych Naukowców oraz Nagrody Ministra Edukacji i Nauki za znaczące osiągnięcia w zakresie działalności wdrożeniowej. Prowadzone przez nią badania zostały wyróżnione licznymi nagrodami krajowymi i międzynarodowymi, w tym przez Polish-American Medical Society, Polskią Akademię Nauk, International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), European Federation of Immunological Societies (EFIS) oraz International Islet and Pancreas Transplantation Association (ISPAD).
