Szczepienie przeciwko żółtej gorączce – przypominać czy nie przypominać?

Skróty: ChPL – Charakterystyka Produktu Leczniczego, ICVP (International Certificate of Vaccination or Prophylaxis) – Międzynarodowa Książeczka Szczepień, IHR (International Health Regulations) – Międzynarodowe Przepisy Zdrowotne, SAGE – Strategic Advisory Group of Experts, STIKO (Ständige Impfkommission) – niemiecki Stały Komitet ds. Szczepień Ochronnych, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia, YFV (yellow fever virus) – wirus żółtej gorączki

Wyniki przeglądu systematycznego piśmiennictwa z metaanalizą Kling i wsp., które opublikowano w 2022 roku na łamach „Clinical Infectious Diseases”, stanowią aktualnie przedmiot ożywionej dyskusji naukowej nad zasadnością przywrócenia dawek przypominających szczepienia przeciwko żółtej gorączce u podróżnych. Pojawiają się również pytania i wątpliwości lekarzy o sposób postępowania w praktyce. W niniejszym artykule podsumowano aktualne dane dotyczące czasu utrzymywania się ochrony po podaniu pojedynczej dawki szczepionki przeciwko żółtej gorączce (w tym krytyczne komentarze wobec nowej metaanalizy) oraz zalecenia dotyczące realizacji tego szczepienia u podróżnych. Podano też wskazówki dotyczące postępowania w praktyce klinicznej.

Żółta gorączka – informacje podstawowe

W zależności od trasy wyjazdu szczepienie przeciwko żółtej gorączce może być:

• obowiązkowe
  a) u wszystkich podróżnych przybywających do kilkunastu krajów Afryki i Ameryki Południowej, jeśli nie występują przeciwwskazania do podania tej szczepionki
  b) u osób opuszczających regiony występowania żółtej gorączki i przybywających do niektórych krajów potencjalnie zagrożonych transmisją wirusa żółtej gorączki; takie wymagania dotyczą podróżnych przekraczających granice państwowe w Afryce i Ameryce Południowej lub Środkowej, a także udających się z tych regionów do krajów położonych w tropikalnej części Azji oraz do Australii
• zalecane
  a) osobom udającym się do regionów zagrożonych żółtą gorączką w Afryce i Ameryce Południowej niezależnie od tego, czy są one objęte obowiązkiem szczepień (p. także: mp.pl/interna/e; kod dostępu: brk – przyp. red.).

Zasady te dotyczą podróżnych, u których nie stwierdza się przeciwwskazań do przyjęcia szczepionki, a kwalifikacja do szczepienia przeciwko żółtej gorączce powinna zawsze uwzględniać ryzyko zakażenia związane z trasą i charakterem podróży, konsekwencje kliniczne w razie zachorowania, wymogi wynikające z przepisów, ewentualne przeciwwskazania oraz ryzyko bardzo rzadkich, ciężkich niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP): związanej ze szczepieniem przeciwko żółtej gorączce choroby trzewnej (yellow fever vaccine-associated viscerotropic disease – YEL-AVD) oraz związanej ze szczepieniem przeciwko żółtej gorączce choroby neurotropowej (yellow fever vaccine-associated neurotropic disease – YEL-AND).²

Wykonanie szczepienia przeciwko żółtej gorączce należy odnotować w Międzynarodowej Książeczce Szczepień (ICVP) zgodnie z Aneksem 6 Międzynarodowych Przepisów Zdrowotnych. Wzór polskiej wersji Książeczki określono w rozporządzeniu ministra zdrowia z dnia 27 września 2023 roku.³

U podróżnych żółta gorączka występuje rzadko, m.in. dzięki obowiązkowi szczepienia przed wjazdem do wielu krajów zagrożonych YFV. Przeciętne ryzyko zachorowania u osoby nieuodpornionej w ciągu 2-tygodniowego pobytu w Afryce Zachodniej wynosi około 50/100 000 podróżnych, a w Ameryce Południowej – 5/100 000.⁴ Zagrożenie żółtą gorączką w podróży może być jednak istotnie większe w razie wyjazdu na tereny ognisk epidemicznych, na co wskazuje liczba przypadków u nieszczepionych osób podróżujących do Brazylii podczas epidemii w latach 2016–2018 (p. tab. 1).⁵

Historia formułowania zaleceń dotyczących szczepienia przypominającego przeciwko żółtej gorączce

Zgodnie z IHR, wszystkie szczepionki stosowane w celu ochrony przed żółtą gorączką muszą posiadać akceptację WHO. Dostępna w Polsce szczepionka (Stamaril, Sanofi Pasteur) należy do kategorii „żywych” i zawiera atenuowany YFV (szczep 17 D-204). Szczepienie podstawowe obejmuje 1 dawkę, najlepiej podaną s.c. Optymalnie szczepienie należy wykonać ≥10 dni przed podróżą.

Przez kilkadziesiąt lat, aż do 2016 roku, podróżnym zalecano przyjmowanie dawki przypominającej szczepionki przeciwko żółtej gorączce co 10 lat – taki też był okres ważności dokumentu potwierdzającego uodpornienie w ruchu międzynarodowym. Zasadę tę wprowadzono w IHR w 1965 roku na podstawie zebranych wówczas ograniczonych danych dotyczących długotrwałej immunogenności szczepionki.

W 2013 roku grupa robocza ds. żółtej gorączki komitetu doradczego SAGE WHO ponownie podsumowała dostępne dane i opublikowała stanowisko, zgodnie z którym 1 dawka szczepionki przeciwko żółtej gorączce zapewnia dożywotnią ochronę przed zachorowaniem, a podawanie kolejnych dawek nie jest potrzebne do utrzymania wieloletniej odporności.^6,7 Eksperci SAGE WHO wskazali przy tym na konieczność dalszych badań nad długotrwałą immunogennością pojedynczej dawki szczepionki u pacjentów z grupy ryzyka słabszej odpowiedzi immunologicznej. Grupa robocza oparła swoje wnioski na wynikach przeglądu systematycznego badań dotyczących okresu utrzymywania się swoistych przeciwciał przeciwko YFV po szczepieniu podstawowym, analizy danych z ognisk epidemii żółtej gorączki w regionach tropikalnych oraz mechanizmie pamięci immunologicznej po szczepieniu. Podkreślono przy tym znaczenie odporności wrodzonej oraz nabytej komórkowej w utrzymywaniu się wieloletniej ochrony poszczepiennej. Jako serologiczny korelat ochrony przyjęto miano swoistych przeciwciał >1:10 w teście neutralizacji. Nigdy nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność rzeczywistą szczepienia przeciwko żółtej gorączce, natomiast w opracowaniu SAGE z 2013 roku zwrócono uwagę m.in. na bardzo nieliczne przypadki objawowych zakażeń YFV u osób zaszczepionych (zgodnie z dostępnymi wówczas informacjami dotyczyło to jedynie 12 chorych w ciągu ok. 80 lat stosowania szczepionki). Wszystkie przypadki wystąpiły w ciągu 5 lat po szczepieniu podstawowym, u nikogo nie stwierdzono żółtej gorączki w okresie >10 lat po przyjęciu pojedynczej dawki szczepionki, co mogłoby wskazywać na słabnącą z czasem ochronę poszczepienną (w późniejszym opracowaniu amerykańskiego Komitetu Doradczego ds. Szczepień Ochronnych [ACIP] zidentyfikowano 2 takie przypadki, które wystąpiły 20 oraz 27 lat po szczepieniu).⁸

W ślad za publikacją wniosków ekspertów SAGE, w 2016 roku WHO wprowadziła poprawkę do Aneksu 7 IHR, zmieniając okres ważności dokumentu potwierdzającego szczepienie przeciwko żółtej gorączce z 10 lat na całe życie osoby zaszczepionej zarówno w przypadku ICVP wystawionych po 11 lipca 2016 roku, jak i wydanych wcześniej. Od tego czasu aż do dziś według WHO nie ma podstaw do wymagania od podróżnych, którzy przyjęli 1 dawkę szczepionki, szczepień przypominających przeciwko żółtej gorączce jako warunku przekroczenia granicy.⁹

• kobiety zaszczepione wcześniej podczas ciąży, którym ACIP zaleca przyjęcie 1 dodatkowej dawki szczepionki przed kolejną podróżą do regionów zagrożonych żółtą gorączką
• osoby po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, o ile są wystarczająco immunokompetentne, aby otrzymać kolejną dawkę szczepionki przed podróżą do regionów zagrożonych
• osoby zakażone HIV, które według ACIP należy szczepić co 10 lat w razie podróży do regionów zagrożonych YFV.

Zgodnie z wytycznymi ACIP u pozostałych podróżnych można rozważyć szczepienie przypominające, jeśli od ostatniego szczepienia upłynęło ≥10 lat, w razie wyjazdów związanych z większym ryzykiem żółtej gorączki z uwagi na porę roku, region, charakter i długość podróży. Jako przykład takiej podróży ACIP podaje długi pobyt w regionach wiejskich Afryki Zachodniej w okresie szczytu zachorowalności lub podróż do ogniska epidemii tej choroby.⁸

Podobne zalecenia opublikowała UK Health Security Agency (UKHSA) w Wielkiej Brytanii, dodatkowo obejmując wskazaniami do podania dodatkowych dawek szczepionki dzieci uodpornione w wieku <2 lat (p. ryc.).¹⁰

Według ChPL szczepionki dostępnej w Polsce oczekiwany okres ochrony po szczepieniu 1 dawką wynosi ≥10 lat i może się utrzymywać przez całe życie. Dokument ten przytacza także zapisy IHR, wskazując, że ważność certyfikatu potwierdzającego szczepienie przeciwko żółtej gorączce została przedłużona na całe życie zaszczepionej osoby. Zgodnie z ChPL szczepienie przypominające może być wymagane u osób z grupy ryzyka słabszej odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu podstawowym, jeśli nadal są narażone na zakażenie, a także w zależności od oficjalnych zaleceń lokalnych organów ds. ochrony zdrowia.¹¹ W obecnej sytuacji epidemiologicznej (stan na październik 2023 r.) żadne państwo nie wymaga od podróżnych szczepień przypominających przeciwko żółtej gorączce.¹²

Ryc. Algorytm dotyczący podejmowania decyzji o podaniu dawki przypominającej szczepienia przeciwko żółtej gorączce (Yellow fever: the green book, chapter 35. UK Health Security Agency. www.gov.uk/government/publications/yellow-fever-the-green-book-chapter-35 [dostęp: 31.10.2023])

Nowe dane dotyczące utrzymywania się ochrony poszczepiennej

W 2022 roku grupa badaczy opublikowała kolejny przegląd systematyczny z metaanalizą uzupełniony o wyniki badań opublikowanych po wydaniu stanowiska WHO w 2013 roku zarówno dotyczących dorosłych, jak i dzieci, w tym osób z zaburzeniami odporności (związanych z zakażeniem HIV, chorobami z autoimmunizacji, po przeszczepieniu narządów lub leczeniu immunosupresyjnym z innych powodów).¹³ Oprócz poszerzenia ram czasowych objętych najnowszym przeglądem oraz zastosowania metodyki zalecanej przez Cochrane oraz Centre for Reviews and Dissemination, wśród jego zalet autorzy wskazują także na wysoką jakość danych włączonych do metaanalizy (wykluczono badania z retrospektywnym zbieraniem danych, opisy przypadków oraz serie opisów przypadków).^14,15 Dane dotyczące utrzymywania się odporności po szczepieniu podstawowym zebrane w tej publikacji przedstawiono w tabeli 2.

W podsumowaniu metaanalizy autorzy zwracają uwagę na zanikanie swoistych przeciwciał ochronnych wraz z upływem czasu we wszystkich grupach włączonych do badań, przede wszystkim u osób w stanie immunosupresji. Zaobserwowane zjawisko dotyczy zarówno mieszkańców regionów endemicznych, jak i podróżnych z terenów wolnych od żółtej gorączki, co według badaczy świadczy o tym, że środowiskowa ekspozycja na YFV („naturalne dawki przypominające”) w tropiku jest rzadkością lub nie ma znaczenia w utrzymywaniu się długotrwałej odporności. Autorzy odnoszą się także do podkreślanego wcześniej argumentu za stosowaniem pojedynczej dawki szczepionki, czyli niezwykle małej liczby zgłoszonych przypadków niepowodzenia szczepienia (tj. objawowych zakażeń YFV po upływie wielu lat od szczepienia podstawowego). Uważają oni, że tego typu uzasadnienie może wprowadzać w błąd, ponieważ nieskuteczność szczepionki można wykryć jedynie w wyniku istotnego narażenia zaszczepionej osoby na YFV, co w warunkach naturalnych występuje wyłącznie podczas epidemii żółtej gorączki lub na wysoce endemicznych obszarach dżungli w Ameryce Łacińskiej. Możliwe jest także niedoszacowanie liczby przypadków choroby związanych z niepowodzeniem szczepienia wynikające z niewystarczającego lokalnego nadzoru epidemiologicznego, zwłaszcza w krajach o niskich dochodach w tropikalnej części Afryki, gdzie występuje 90% wszystkich przypadków żółtej gorączki.¹³

Jak dotąd jedynie w Niemczech (gdzie pracuje większość autorów metaanalizy z 2022 r.) wnioski z tej publikacji stały się podstawą do modyfikacji formalnych zaleceń dla podróżnych. Od sierpnia 2022 roku Stały Komitet ds. Szczepień w Instytucie Roberta Kocha (STIKO) zaleca wszystkim podróżnym planującym wyjazd na tereny zagrożone YFV 1 dawkę przypominającą ≥10 lat po pierwszym szczepieniu.¹⁶

Interpretacja wyników metaanalizy z 2022 roku oraz zasadność nowych zaleceń STIKO stanowią aktualnie przedmiot ożywionej dyskusji naukowej. Krytyczne komentarze wobec przeglądu Kling i wsp. dotyczą m.in. wykluczenia z przeglądu systematycznego a priori wyników badań obserwacyjnych z retrospektywnym zbieraniem danych przy tak ograniczonej liczbie publikacji dotyczących wieloletniej ochrony poszczepiennej (p. tab. 2). Zwracano także uwagę na to, że wnioski z metaanalizy opierają się wyłącznie na wynikach badań oceniających miano przeciwciał, podczas gdy od dawna podkreśla się rolę odpowiedzi komórkowej po szczepieniu przeciwko żółtej gorączce (np. limfocyty T pamięci CD8+ swoiste dla YFV wykrywano 18 lat po szczepieniu podstawowym). Niektórzy eksperci wskazują także, że strategia szczepienia pojedynczą dawką zalecana od 10 lat, a od 2016 roku usankcjonowana zmianami w przepisach IHR, nie doprowadziła do zwiększenia liczby przypadków żółtej gorączki u zaszczepionych podróżnych. Nadal prawie wszystkie osoby powracające z tropiku z objawowym zakażeniem YFV nie były w ogóle szczepione.¹⁷

Implikacje dla praktyki klinicznej

Aktualnie dostępne są argumenty zarówno za utrzymaniem zalecenia dotyczącego stosowania pojedynczej dawki szczepionki przeciwko żółtej gorączce u większości podróżujących na tereny zagrożone YFV, jak i przeciwko temu zaleceniu. Szczepienie dostępne jest już od prawie 100 lat, jednak nadal brakuje silnych dowodów jednoznacznie określających czas utrzymywania się ochrony poszczepiennej, zwłaszcza u osób z grupy ryzyka zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę, m.in. kobiet zaszczepionych podczas ciąży, osób z zaburzeniami odporności oraz dzieci w wieku <2 lat.

Dyskusja naukowa, jaką wywołał najnowszy przegląd systematyczny z 2022 roku, jak na razie nie ma istotnego znaczenia dla praktyki klinicznej w Polsce. Dotychczas nie zmieniły się wytyczne WHO, regulacje prawne (IHR), wytyczne ACIP i zalecenia producenta uwzględnione w ChPL. Nie ma wątpliwości, że zachorowania na żółtą gorączkę i zgony z powodu tej choroby wśród podróżnych związane są przede wszystkim z niewykonaniem szczepienia mimo wskazań. Dotyczy to zwłaszcza osób udających się na tereny zagrożone YFV, ale nieobjęte obowiązkiem szczepienia. Tacy podróżni niekiedy w ogóle nie korzystają z immunoprofilaktyki przed wyjazdem lub popełniają częsty błąd, utożsamiając brak obowiązku szczepienia z brakiem ryzyka choroby w regionie docelowym.

Z pewnością opublikowanie w przyszłości kolejnych danych dotyczących czasu utrzymywania się ochrony poszczepiennej po pojedynczej dawce szczepionki przeciwko żółtej gorączce może wskazać nowe kierunki w uodparnianiu osób udających się do Afryki lub Ameryki Łacińskiej. Aktualnie optymalne postępowanie u podróżnych obejmuje: skuteczną edukację podróżnych w zakresie wskazań do immunoprofilaktyki żółtej gorączki, kwalifikację do szczepienia podstawowego uwzględniającą regulacje prawne oraz bilans korzyści i ryzyka szczepienia dla pacjenta, a także wnikliwą analizę indywidualnych wskazań do podania dodatkowych dawek szczepionki pacjentom z grupy ryzyka niedostatecznej odpowiedzi immunologicznej. W tym przypadku najlepiej kierować się przedstawionymi wyżej zaleceniami WHO, ACIP, UKHSA oraz ChPL (do której odsyła również polski Program Szczepień Ochronnych¹⁸).