Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr hab. med. Aleksander Garlicki, Klinika Chorób Zakaźnych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Skróty: AIN – śródnabłonkowa neoplazja odbytu, CI – przedział ufności, HPV – ludzki wirus brodawczaka, ITT – analiza intention-to-treat, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, PCR – łańcuchowa reakcja polimerazy, RRR – względne zmniejszenie ryzyka
Wprowadzenie
Przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (human papillomavirus – HPV) u mężczyzn może wywołać zmiany patologiczne w obrębie zewnętrznych narządów płciowych oraz w okolicy odbytu. Szczególnie istotne są zakażenia wysoce onkogennym HPV typu 16 i 18, które powodują śródnabłonkową neoplazję odbytu (AIN) wysokiego stopnia oraz raka odbytu. We wcześniejszych badaniach potwierdzono skuteczność 4-walentej szczepionki przeciwko HPV u chłopców i młodych mężczyzn w zapobieganiu brodawkom zewnętrznych narządów płciowych, które najczęściej związane są z zakażeniem HPV typu 6 lub 11 (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 1/2011, s. 28–31 – przyp. red.). Grupę zwiększonego ryzyka zakażenia HPV i wystąpienia raka odbytu stanowią homoseksualiści.
Pytanie kliniczne
Czy u homoseksualnych mężczyzn w wieku 16–26 lat 4-walentna szczepionka przeciwko HPV typów 6, 11, 16 i 18 zapobiega, w porównaniu z placebo, wystąpieniu zmian patologicznych odbytu związanych z zakażeniem HPV w ciągu 3 lat obserwacji?
Metodyka
wieloośrodkowe badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT oraz analiza per protocol
Lokalizacja
ośrodki w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Brazylii, Australii, Niemczech, Hiszpanii i Chorwacji
Badani
Kryteria kwalifikujące: mężczyźni homoseksualni w wieku 16–26 lat posiadający =<5 partnerów seksualnych w ciągu życia.
Kryteria wykluczające: m.in. brodawki narządów płciowych lub okolicy odbytu, zmiany patologiczne w obrębie narządów płciowych związane z zakażeniem przenoszonym drogą płciową innym niż zakażenie HPV, zmiany patologiczne okolicy odbytu (śródnabłonkowa neoplazja lub kłykciny) stwierdzone w rektoskopii, zakażenie HPV.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
| wiek | 22 lata |
| region zamieszkania | |
| Azja i wyspy Oceanu Spokojnego | 15% |
| Europa | 20% |
| Ameryka Łacińska | 22% |
| Ameryka Północna | 43% |
| obrzezanie | 44% |
| liczba partnerów seksualnych (mężczyzn) w ciągu życia | 4 |
| wiek pierwszego stosunku seksualnego z mężczyzną | 17,9 roku |
| a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup | |
Interwencja
Uczestników badania przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywali domięśniowo w schemacie 0, 2 i 6 miesięcy 3 dawki odpowiednio:
– 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 6, 11, 16 i 18 (Silgard);
– placebo.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główny: AIN lub rak odbytu związane z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18;
– dodatkowe: (1) przewlekłe zakażenie HPV, (2) AIN1, (3) AIN2 lub AIN3, (4) rak odbytu;
– inne: niepożądany odczyn poszczepienny (NOP).
Definicje i metody pomiaru:
– AIN (stopnia 1, 2 lub 3) lub raka odbytu rozpoznawano na podstawie wyniku biopsji;
– zakażenie HPV – typ HPV potwierdzano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR);
– przewlekłe zakażenie HPV – wykrycie HPV tego samego typu (6, 11, 16 lub 18) w kolejnych >=2 badaniach w odstępie >=6 miesięcy;
– NOP – miejscowe NOP oceniano w ciągu 5 dni po podaniu każdej dawki szczepionki, uogólnione NOP – w ciągu 15 dni po podaniu każdej dawki szczepionki, a ciężkie NOP – w czasie trwania badania;
– punkty końcowe oceniano:
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 602 mężczyzn: 299 z nich otrzymało 4-walentną szczepionkę przeciwko HPV, a 299 – placebo. Analizą per-protocol objęto 67% osób (odpowiednio 194 i 208). Okres obserwacji wynosił 36 miesięcy.
Analiza ITT
W grupie mężczyzn, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę szczepionki przeciwko HPV, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 2.):
– podobne ryzyko wystąpienia AIN związanej z zakażeniem HPV dowolnego typu;
– mniejsze ryzyko wystąpienia AIN związanej z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 ocenianych łącznie oraz z zakażeniem HPV typu 16 lub 18; skuteczność szczepionki w zapobieganiu AIN związanej z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 wynosiła >50%;
– mniejsze ryzyko przewlekłego zakażenia HPV typów 6, 11, 16 lub 18 ocenianych łącznie (skuteczność >59%) i każdego osobno;
– mniejsze ryzyko wystąpienia AIN2 lub AIN3 (skuteczność 54%);
– podobne ryzyko miejscowych NOP (58 vs 59%), uogólnionych NOP (39 vs 43%) i ciężkich NOP (0,7 vs 0%).
U żadnego z mężczyzn nie wystąpił rak odbytu.
Tabela 2. Skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV w porównaniu z placebo w zapobieganiu zmianom patologicznym odbytu u homoseksualnych mężczyzn w okresie 3 lat
| Punkty końcowe badania | Grupa placeboa | Grupa szczepiona przeciwko HPVa | RRR (95% CI) |
| analiza ITT | |||
| AIN związane z zakażeniem HPV | |||
| jakiegokolwiek typu | 17,5 | 13 | 25,7% (od –1,1 do 45,6) |
| typów 6, 11, 16 lub 18 | 12,6 | 6,3 | 50,3% (25,7–67,2) |
| typów 16 lub 18 | 4,0 | 1,8 | 55,2% (8,5–79,3) |
| AIN1 | 9,9 | 5,0 | 49,6% (21,2–68,4) |
| AIN2 lub AIN3 | 6,0 | 2,7 | 54,2% (18,0–75,3) |
| rak odbytu | 0 | 0 | – |
| przewlekłe zakażenie HPV | |||
| typów 6, 11, 16 lub 18 | 21,6 | 8,8 | 59,4% (43–71,4) |
| typów 16 lub 18 | 10,9 | 4,6 | 57,5% (33,2–73,6) |
| analiza per protocol | |||
| AIN związane z zakażeniem HPV | |||
| jakiegokolwiek typu | 8,9 | 4,0 | 54,9% (8,4–79,1) |
| typów 6, 11, 16 lub 18 | 5,8 | 1,3 | 77,5% (39,6–93,3) |
| typów 16 lub 18 | 2,4 | 0,5 | 78,6% (od –0,4 do 97,7) |
| AIN1 | 3,9 | 1,0 | 73% (16,3–93,4) |
| AIN2 lub AIN3 | 3,1 | 0,8 | 74,9% (8,8–95,4) |
| rak odbytu | 0 | 0 | – |
| przewlekłe zakażenie HPV | |||
| typów 6, 11, 16 lub 18 | 10,2 | 0,5 | 94,9% (80,4–99,4) |
| typów 16 lub 18 | 6,2 | 0,3 | 95,8% (74,1–99,9) |
| a w przeliczeniu na 100 osób na rok AIN – śródnabłonkowa neoplazja odbytu, HPV – ludzki wirus brodawczaka | |||
Analiza per protocol
W grupie mężczyzn, którzy przed szczepieniem i miesiąc po jego zakończeniu nie byli zakażeni HPV typów 6, 11, 16 lub 18 i otrzymali 3 dawki szczepionki, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko wystąpienia AIN związanej z zakażeniem HPV dowolnego typu oraz z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 ocenianych łącznie; skuteczność szczepionki w zapobieganiu AIN związanej z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 wynosiła >77%;
– podobne ryzyko wystąpienia AIN związanej z zakażeniem HPV typu 16 lub 18;
– mniejsze ryzyko przewlekłego zakażenia HPV typów 6, 11, 16 lub 18 ocenianych łącznie (skuteczność 95%) i każdego osobno.
Wnioski
Szczepienie homoseksualnych mężczyzn w wieku 16–26 lat 4-walentą szczepionką przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18) zmniejszyło, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia w ciągu 3 lat związanej z zakażeniem HPV śródnabłonkowej neoplazji odbytu, zwłaszcza u mężczyzn, którzy przed szczepieniem nie byli zakażeni HPV.
Komentarz
dr hab. med. Aleksander GarlickiKlinika Chorób Zakaźnych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Co już wiadomo na ten temat?
Co roku na całym świecie zakażeniu ludzkim wirusem brodawczaka (HPV) ulega 300 mln ludzi. Zakażenia te najczęściej dotyczą młodych, aktywnych seksualnie kobiet i mężczyzn. Spośród ponad stu znanych typów wirusów HPV, trzydzieści ma powinowactwo do nabłonka narządów płciowych, a onkogenne typy 16 i 18 odpowiadają za 70–80% zachorowań na raka szyjki macicy. W ciągu życia osobniczego, szczególnie w początkowych latach aktywności seksualnej, zakażeniu HPV ulega 50–80% ludzi, jednak aż w 80% przypadków infekcja ustępuje samoistnie najpóźniej w ciągu 2 lat. U pozostałych 20% osób zakażenie wysoce onkogennymi typami HPV przechodzi w postać przetrwałą. Zakażenie wysoce onkogennymi typami HPV zwiększa ryzyko rozwoju nie tylko raka szyjki macicy, ale także nowotworów sromu, prącia, odbytu oraz jamy ustnej i gardła. Onkogenny typ 16 jest także odpowiedzialny za zachorowania na nowotwory odbytu u mężczyzn.
W ostatnich latach zwiększyła się liczba zachorowań na nowotwory odbytu rozpoznawane zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Do grupy zwiększonego ryzyka należą osoby homoseksualne i heteroseksualne, podejmujące kontakty analne, które na nowotwory odbytu chorują znacznie częściej niż wcześniej przypuszczano.1
Czego jeszcze nie wiadomo?
Dotychczas narodowe programy szczepień ochronnych przeciwko HPV były adresowane przede wszystkim do dziewcząt i kobiet przed inicjacją seksualną. Aktualne dane dotyczące epidemiologii nowotworów odbytu u młodych homoseksualnych mężczyzn stały się ważną przesłanką do propagowania szczepień przeciwko HPV również w tej grupie. Od kilku lat prowadzone są badania mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV u chłopców i mężczyzn.2
Historia naturalna zakażeń HPV u mężczyzn nie jest jeszcze w pełni poznana. Guiliano i wsp. wykazali w dużej i geograficznie zróżnicowanej populacji, że zakażenia HPV u mężczyzn są częste i mają charakter wieloogniskowy.1
Co nowego wnosi badanie?
W komentowanym badaniu potwierdzono wysoką skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV w grupie 602 młodych homoseksualnych mężczyzn, zwłaszcza niezakażonych HPV przed szczepieniem i zaszczepionych 3 dawkami szczepionki.
Wyniki tego badania mogą stanowić ważny argument w toczącej się dyskusji o potencjalnych korzyściach szczepienia przeciwko HPV w zapobieganiu nowotworom odbytu. Pełny cykl szczepienia przeciwko HPV zmniejszył liczbę zakażeń odbytu wywołanych HPV typu 6, 11, 16 lub 18 oraz stanów przednowotworowych odbytu (AIN), w tym zaawansowanych (AIN2+).
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Należy podkreślić, że profilaktyka pierwotna obejmująca poradnictwo i szczepienia nie rozwiązuje wszystkich problemów związanych z chorobami HPV-zależnymi. Konieczna jest także poprawa w zakresie profilaktyki wtórnej, czyli jak najwcześniejsze wykrywanie zmian dysplastycznych i nowotworowych. W przypadku nowotworów odbytu istotnym problemem jest brak programów przesiewowych (podobnych do badań profilaktycznych dla nowotworów szyjki macicy), umożliwiających wczesne wykrycie choroby i tym samym skuteczne leczenie. Podobnie jak w większości działań profilaktycznych istotna jest też promocja zachowań prozdrowotnych oraz wczesne wykrywanie i leczenie chorób związanych z zakażeniem HPV, niezależnie od ich lokalizacji i postaci. Na podstawie wyników badań opublikowanych w 2010 roku, w których jednoznacznie wykazano wysoką skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV w zapobieganiu brodawkom męskich narządów płciowych, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) zaleca to szczepienie u chłopców i mężczyzn w wieku 9–26 lat,3,4 jednak brak odpowiednich badań oceniających efektywność kosztową takiego postępowania nie pozwala aktualnie go zakwalifikować do grupy szczepień powszechnie stosowanych. Wykazano, że 4-walentna szczepionka jest najskuteczniejsza w zapobieganiu zakażeniom HPV u chłopców w wieku 11–12 lat (przed inicjacją seksualną).5 Wydaje się, że chociaż skuteczność tej szczepionki u młodych dorosłych mężczyzn (np. u 26-letnich homoseksualnych mężczyzn, często już zakażonych HPV i HIV) jest mniejsza, jednak immunizacja również w tej grupie jest uzasadniona.5
Na zakończenie warto wspomnieć o jeszcze jednym argumencie przemawiającym za szerszym wprowadzeniem szczepień przeciwko HPV – dodatkową korzyścią wynikającą ze szczepienia chłopców i mężczyzn może być zwiększenie odporności zbiorowiskowej.6 Na podstawie modeli matematycznych wyliczono, że upowszechnienie szczepień przeciwko HPV typów 6, 11, 16 i 18 zmniejszy liczbę chorób związanych z zakażeniem HPV w populacji.6,7
Piśmiennictwo do komentarza
1. Guiliano A. R., Lazcano-Ponce E., Villa L.L. i wsp.: The human papilloma virus infection in men study: human papillomavirus prevalence and type distribution among men residing in Brasil, Mexico and the United States. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2008; 17 (8): 2036–2043
2. Bonanni P., Boccalini S., Bechini A.: Progress in the research on HPV vaccination: updates from the 25th International Papillomavirus Conference in Malmo. Sweden 2009. J. Prev. Med. Hyg., 2009; 50 (3): 131–134
3. Polefsky J., Giuliano A.R.: The efficacy of quadrivalent HPV (types 6/11/16/18) vaccine in reducing the incidence of HPV related genital disease in young men. http://www.eurogin. com/2008/EUROGIN
4. US Centers for Disease Control and Prevention: FDA licensure of quadrivalent human papillomavirus vaccine (HPV4,Gardasil) for use in males and guidance from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb. Mortal. Wkl. Rep., 2010; 59: 630–632
5. Kim J.J.: Targeted human papillomavirus vaccination of men who have sex with men in the USA: a cost-effectvness modeling analysis. Lancet Infect. Dis., 2010; 10: 845–852
6. Elbasha E.H., Dasbach E.J.: Impact of vaccinating boys and men against HPV in the United States. Vaccine, 2010; 28: 6858–6867
7. Brown V., White K.A.: The HPV vaccination strategy: could male vaccination have a significant impact? Comput. Math. Metods Med., 2010: 1
