Czy szczepionki zawierające w składzie fenyloalaninę, sacharozę lub sorbitol/fruktozę można podawać dzieciom chorym na fenyloketonurię lub fruktozemię?

Skróty: PAH – hydroksylaza fenyloalaninowa, Phe – fenyloalanina, PKU – fenyloketonuria

Czy szczepionki zawierające w składzie fenyloalaninę, sacharozę lub sorbitol/fruktozę można podawać dzieciom chorym na fenyloketonurię lub fruktozemię? Może bezpieczniej byłoby zmienić preparat na niezawierający tych składników?

Fenyloketonuria (PKU; OMIM #261600) jest wrodzoną wadą metabolizmu fenyloalaniny (Phe) związaną z brakiem lub niedoborem aktywności enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH; E.C. 1.14.16.1) w wyniku patogennych wariantów molekularnych w genie PAH.^1-3 PAH katalizuje reakcję hydroksylacji Phe do tyrozyny (Tyr). Prawidłowy przebieg reakcji wymaga kofaktora – tetrahydrobiopteryny (BH4). Skutkiem niedoboru lub braku aktywności PAH jest zwiększone stężenia Phe (hiperfenyloalaninemia) we krwi oraz innych płynach ustrojowych, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym. Podstawą leczenia PKU jest dieta o małej zawartości Phe (ubogofenyloalaninowa) z ograniczeniem spożycia białka naturalnego oraz suplementacją preparatami L-aminokwasów pozbawionych Phe (specjalistyczne preparaty żywieniowe [tzw. PKU]).^1-4 Phe jest aminokwasem egzogennym, niezbędnym do prawidłowej syntezy białek i innych związków aktywnych biologicznie, dlatego nie można jej całkowicie wyeliminować z diety pacjenta. Tolerancja Phe w diecie jest indywidulna i zależna od wielu czynników, m.in. aktywności resztkowej PAH, wieku pacjenta (największa w pierwszych miesiącach życia).^1-4

Zgodnie z najnowszymi (2017 r.) europejskimi wytycznymi rozpoznawania i leczenia PKU, pacjentów chorych na fenyloketonurię należy rutynowo szczepić zgodnie z obowiązującym programem (kalendarzem) szczepień ochronnych.^2-3

Dzięki wprowadzeniu powszechnych badań przesiewowych noworodków w kierunku PKU, fenotyp klasycznej PKU ma obecnie znaczenie historyczne. Rozpoznanie choroby w okresie przedobjawowym, wdrożenie skutecznego leczenia i regularne monitorowanie zapewniają u większości pacjentów możliwość prawidłowego rozwoju fizycznego i intelektualnego. Ryzyko dekompensacji metabolicznej jest w tej grupie pacjentów niewielkie. W praktyce pediatrycznej najczęściej mamy do czynienia ze stanem nadmiernego katabolizmu w trakcie zakażeń, zwłaszcza przebiegających z gorączką. Wówczas stężenie Phe często ulega zwiększeniu, jednak jest to zjawisko epizodyczne i krótkotrwałe, jest zwykle dobrze tolerowane i nie stanowi zagrożenia dla pacjentów z PKU.^1-3 Szczepienie samo z siebie również może prowadzić do przemijającego zwiększenia katabolizmu, dodatkowo wzmożonego w przypadku podania substratu egzogennego (fenyloalanina zawarta w niektórych szczepionkach [p. tab.]), stąd możliwe jest krótkotrwałe zwiększenie stężenie Phe w surowicy po szczepieniu (stężenie podobne lub mniejsze niż przy zakażeniu).^5-6 Natomiast w czasie realizacji szczepień szczególnie należy przestrzegać zaleceń terapeutycznych, tzn. dopilnować spożywania pełnej dawki preparatu aminokwasowego w ciągu doby, skutecznie kontrolować ewentualną gorączkę, dbać o odpowiednie nawodnienie, a w szczególnych przypadkach ograniczyć spożycie białka naturalnego w diecie.

Podsumowując, pacjentom chorym na fenyloketonurię można bezpiecznie podać wszystkie szczepionki zgodnie z PSO, pod warunkiem przestrzegania środków ostrożności opisanych powyżej.

Z kolei wrodzona nietolerancja fruktozy (fruktozemia; OMIM #229600) związana jest z deficytem aldolazy B (aldolazy fruktozo-1-fosforanu) uwarunkowanym patogennymi wariantami molekularnymi w genie ALDOB.⁷ Objawy kliniczne fruktozemii najczęściej pojawiają się w momencie wprowadzenia do diety fruktozy (najczęściej owoce) w trakcie rozszerzania diety, tzn. ok. 4–6 miesiąca życia dziecka. Objawy obejmują wymioty, niechęć do jedzenia, apatię, zaburzenia świadomości, niekiedy napady drgawkowe (drgawki hipoglikemiczne). Po spożyciu fruktozy występują: hipoglikemia, hipofosfatemia, fruktozuria, hiperurykemia, kwasica mleczanowa. Podstawą leczenia jest całkowita eliminacja z diety fruktozy, sacharozy oraz sorbitolu.⁷

Nie ma naukowo ustalonych i ogólnie przyjętych bezpiecznych dawek fruktozy i sorbitolu dla pacjentów z fruktozemią. W jednej z publikacji stwierdzono, że krótkotrwałe (2 dni) doustne podawanie 4,7 mg/kg mc./24 h fruktozy było bezpieczne i dobrze tolerowane w grupie 5 pacjentów (w wieku 14–52 lat) z fruktozemią.⁸ Najbardziej rygorystyczne ograniczenie doustnego spożycia fruktozy/sorbitolu opisane w piśmiennictwie wynosi 10 mg/kg mc./24 h i taką dawkę Europejska Agencja Leków wybrała do obliczenia progu dla fruktozy i sorbitolu stosowanych jako substancje pomocnicze w produktach leczniczych (w celu zamieszczenia tej informacji w ulotce dołączanej do opakowania).^9-10 Dla produktów doustnych i pozajelitowych (innych niż dożylne) ustalono dawkę progową wynoszącą 5 mg/kg mc./24 h. Co ciekawe, włoski Istituto Superiore di Sanita rekomenduje próg wynoszący 2,4 mg/kg mc./24 h za bezpieczny przy podaniu doustnym i pozajelitowym.¹¹

Większość szczepionek podawana dzieciom zawiera dawkę sacharozy lub sorbitolu <2,4 mg/kg mc./24 h, więc można je bezpiecznie stosować także u chorych na fruktozemię. Wyjątek dotyczy szczepionki Rotarix (proszek i rozpuszczalnik do sporza?dzania zawiesiny doustnej zawiera 9 mg sacharozy i 13,5 mg sorbitolu) i Rotateq (zawiera 1080 mg sacharozy na dawkę).^12-13 W Charakterystyce Produktu Leczniczego obu szczepionek przeciwko rotawirusom znajduje się ostrzeżenie, że nie należy ich podawać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zaburzeniami wchłaniania glukozy/galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy.^12-13

Biorąc pod uwagę wiek podania szczepionek przeciwko rotawirusom (optymalnie 6.–24. tż., pierwsza dawka maks. do ukończenia 12. tż.), należy wziąć pod uwagę możliwość podania ze szczepionką egzogennej fruktozy u pozornie zdrowego niemowlęcia, co może wyzwolić dekompensację metaboliczną u pacjenta z wrodzoną nietolerancją fruktozy. Natomiast niemowlętom, u których fruktozemię rozpoznano na podstawie przedobjawowych badań genetycznych w ramach przesiewowych badań rodzinnych, nie należy podawać szczepionek przeciwko rotawirusom. W piśmiennictwie opisano przypadek 2-miesięcznego pacjenta, który po szczepieniu Rotarix rozwinął dekompensację metaboliczną, a ostatecznie rozpoznano u niego fruktozemię w wieku 7 miesięcy.¹⁴

Powyższe rozważania nie dotyczą pacjentów z nietolerancją fruktozy, a więc stanem upośledzonego wchłaniania fruktozy w jelicie (nietolerancja pokarmowa), w przypadku którego wszystkie szczepienia można wykonywać jak u zdrowych dzieci.