Nietypowe zdarzenia zakrzepowe po szczepionkach przeciwko COVID-19. Stan wiedzy na 26 kwietnia 2021 roku

Jak cytować: Ściubisz M., Mrukowicz J.: Nietypowe zdarzenia zakrzepowe po szczepionkach przeciwko COVID-19. Stan wiedzy na 26 kwietnia 2021 roku. Med. Prakt., 2021; 5: 127–136

Skróty: CDC – Centers for Disease Control and Prevention, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, CVST (cerebral venous sinus thrombosis) – zakrzepica zatok żylnych mózgu, EMA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Leków, FDA (Food and Drug Administration) – Urząd ds. Żywności i Leków, HIT (heparin-induced thrombocytopenia) – małopłytkowość indukowana heparyną, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) – Komitet ds. Bezpieczeństwa Farmakoterapii i Oceny Ryzyka, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, SVT (splanchnic veins thrombosis) – zakrzepica żył trzewnych, UE – Unia Europejska, VAERS – Vaccine Adverse Event Reporting System, VITT (vaccine-induced thrombotic immune thrombocytopenia) – indukowana szczepieniem zakrzepowa małopłytkowość immunologiczna, WHO (World Health Organization) - Światowa Organizacja Zdrowia

Pytanie 1. Czy szczepienie przeciwko COVID-19 preparatem wektorowym Vaxzevria (AstraZeneca) zwiększa ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych?

Dostępne aktualnie dane wskazują, że istnieje prawdopodobny związek między szczepieniem preparatem Vaxzevria a występowaniem bardzo rzadkich, nietypowych zdarzeń zakrzepowych związanych z małopłytkowością (p. dalej), choć na razie nie potwierdzono jednoznacznie, że ma on charakter przyczynowy.¹

W ramach rutynowego nadzoru nad bezpieczeństwem szczepień prowadzonego po wprowadzeniu preparatu Vaxzevria do powszechnego stosowania w Unii Europejskiej (UE) w kilku krajach zgłoszono przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym nietypowych, przebiegających z małopłytkowością, które wystąpiły w związku czasowym ze szczepieniem tym preparatem. Komitet ds. Bezpieczeństwa Farmakoterapii i Oceny Ryzyka (PRAC) działający przy Europejskiej Agencji Leków (EMA) sukcesywnie dokładnie analizował wszystkie przypadki tych zdarzeń zgłaszane do systemów nadzoru nad niepożądanymi odczynami poszczepiennymi (NOP) w poszczególnych krajach UE stosujących szczepionkę Vaxzevria (a także w Wielkiej Brytanii) oraz te, które zaobserwowano w przedrejestracyjnych badaniach z randomizacją (RCT) oceniających skuteczność i bezpieczeństwo preparatu.^2-5 W stanowisku opublikowanym 7 kwietnia br. PRAC wskazał, że zgłoszone w ramach rutynowego nadzoru nad NOP nietypowe zdarzenia zakrzepowe przebiegające z małopłytkowością (rzadziej również z krwawieniem) dotyczyły głównie naczyń mózgu (zakrzepica zatok żylnych mózgua [CVST]), jamy brzusznej (zakrzepica żył trzewnychb [SVT]) i tętnic.⁶ Do 22 marca br., a zatem po zaszczepieniu preparatem Vaxzevria, około 25 milionów osób w krajach UE i Wielkiej Brytanii, do europejskiej Polbazy Eudra Vigilance zgłoszono 62 przypadki CVST i 24 przypadki SVT (w tym 18 zakończonych zgonem). Po analizie PRAC wyciągnął wniosek, że istnieje prawdopodobny związek między szczepieniem preparatem Vaxzevria a występowaniem bardzo rzadkich, nietypowych zdarzeń zakrzepowych przebiegających z małopłytkowością i należy je uwzględnić jako bardzo rzadki NOP, ale jednocześnie zaznaczył, że korzyści ze szczepienia preparatem Vaxzevria nadal przeważają nad potencjalnym ryzykiem z nim związanym, choć wielkość korzyści netto zmienia się zależnie od prawdopodobieństwa zakażenia SARS-CoV-2 (tzn. aktualnej zapadalności na COVID-19) oraz grupy wiekowej, a także innych czynników ryzyka (p. także s. 80 – przyp. red.).^6,7

EMA wskazała, że jednym z możliwych patomechanizmów tych nietypowych zdarzeń zakrzepowych może być odpowiedź immunologiczna prowadząca do podobnych zaburzeń i objawów, które obserwuje się u niektórych pacjentów leczonych heparyną – tzw. małopłytkowości indukowanej heparyną (HIT).^1,6 Tę szczególną postać zdarzeń zakrzepowych po szczepieniu określono w piśmiennictwie angielskim jako vaccine-induced prothrombotic immune trombocytopenia (indukowana szczepieniem prozakrzepowa małopłytkowość immunologiczna – VIPIT) lub – aktualnie częściej – jako vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (indukowana szczepieniem zakrzepowa małopłytkowość immunologiczna – VITT). Za proponowanym przez EMA patomechanizmem przemawiają również wyniki opublikowanych niedawno opisów serii przypadków VITT zgłoszonych w Niemczech i Austrii (we wszystkich próbkach surowicy pobranej od 28 pacjentów z podejrzeniem VITT po szczepieniu preparatem Vaxzevria wykryto przeciwciała przeciwko kompleksom heparyna–płytkowy czynnik 4 [PF4] i uzyskano dodatni wynik diagnostycznego testu czynnościowego, mimo że żaden pacjent nie otrzymał wcześniej heparyny),⁸ a także Wielkiej Brytanii (w 22 z 23 przypadków VITT stwierdzono anty-PF4).⁹ Większość zgłoszonych do tej pory przypadków dotyczyła kobiet w wieku <60 lat i wystąpiła w ciągu 14 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki (zakres do 24 dni).

EMA zaleciła, aby personel medyczny zwracał szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe nasuwające podejrzenie epizodu zakrzepowego lub małopłytkowości u osób zaszczepionych preparatem Vaxzevria, tak aby móc szybko wdrożyć odpowiednie i skuteczne leczenie. Osoby szczepione należy poinformować, aby zgłosiły się do lekarza natychmiast, gdy tylko zauważą u siebie następujące objawy:
1) duszność
2) ból w klatce piersiowej, uporczywy ból brzucha, silny i uporczywy ból głowy
3) obrzęk kończyn dolnych
4) niewyraźne widzenie
5) podbiegnięcia krwawe lub wybroczyny pojawiające się kilka dni po szczepieniu i poza miejscem wstrzyknięcia.

Zgodnie z obowiązującą rutynową procedurą EMA zaktualizowała charakterystykę produktu leczniczego (ChPL) preparatu Vaxzevria i uzupełniła ulotkę dla pacjenta o informacje o zarejestrowanych przypadkach zdarzeń zakrzepowych.¹⁰ Podsumowując wyniki swojej analizy, PRAC jednoznacznie stwierdził, że – biorąc pod uwagę powszechne zagrożenie związane z pandemią COVID-19 (w tym duże ryzyko hospitalizacji, leczenia na oddziałach intensywnej terapii oraz zgonu) i skuteczność szczepionki w zapobieganiu ciężkim zachorowaniom na COVID-19 oraz bardzo małą częstość zdarzeń zakrzepowych z małopłytkowością po szczepieniu (wg najnowszych oszacowań 1 przypadek / 100 000 dawek) – korzyści wynikające ze szczepienia preparatem Vaxzevria nadal przewyższają potencjalne ryzyko z nim związane we wszystkich grupach wiekowych.^6,7

Po przeanalizowaniu danych z nadzoru we wszystkich krajach stosujących szczepionkę Vaxzevria – po podaniu łącznie prawie 200 milionów dawek preparatu – takie samo stanowisko wydała Światowa Organizacja Zdrowia (WHO).¹¹ EMA i WHO zapewniły, że nadal będą ściśle monitorować wszystkie przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych zgłoszone po podaniu zarówno preparatu Vaxzevria, jak i innych dostępnych szczepionek przeciwko COVID-19.^6,11 W podobnym do EMA i WHO duchu wypowiedzieli się eksperci Grupy ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, ale dodatkowo – na podstawie dostępnych przed 13 kwietnia br. zaleceń niemieckich, brytyjskich i kanadyjskich – zaproponowali modyfikację kwalifikacji do szczepienia preparatem
Vaxzevria i postępowania w przypadku podejrzenia VITT (p. ramka), sugerując użycie innej szczepionki u osób z HIT lub zakrzepicą zatok żylnych mózgu w wywiadzie (pytanie o te zdarzenia zostało już oficjalnie wprowadzone do nowej wersji Komikwestionariusza kwalifikacyjnego do szczepienia przeciwko COVID-19).¹² Z kolei British Society for Haematology zaproponowało algorytm postępowania diagnostycznego i leczenia w przypadku podejrzenia VITT (ryc. 1).^9,13

Ryc. 1. Postępowanie w przypadku podejrzenia indukowanej szczepieniem zakrzepowej małopłytkowości immunologicznej (VITT) wg wytycznych British Society for Haematology (na podstawie 13. pozycji piśmiennictwa)

Ryzyko rzadkich zdarzeń niepożądanych po szczepieniu zawsze trzeba rozpatrywać w kontekście prawdopodobieństwa zakażenia SARS-CoV-2 i ryzyka związanego ze skutkami zachorowania na COVID-19 (p. także s. 80 – przyp. red.). Na podstawie brytyjskich danych klinicznych (zgony) i populacyjnych badań seroepidemiologicznych (zakażenie SARS-CoV-2) z pierwszej połowy 2020 roku (I fala pandemii) oszacowano, że w populacji dorosłych ryzyko zgonu z powodu COVID-19 wynosi 9/1000 zakażonych SARS-CoV-2 i zwiększa się wraz z wiekiem od 5/1000 w grupie 45–64 lata przez 31/1000 w grupie 65–74 lata aż po 116/1000 wśród seniorów >74. roku życia.¹⁴ Według danych polskiego Ministerstwa Zdrowia z 26 marca br. – uwzględniając poprawkę, że w Polsce rzeczywista liczba zakażeń jest prawdopodobnie 4 razy większa od liczby tych oficjalnie wykrytych – ryzyko zgonu w przebiegu COVID-19 w populacji ogólnej (tzn. z uwzględnieniem dzieci) wynosi około 6/1000 zakażonych SARS-CoV-2, a aktualnie do szpitali w ciężkim stanie trafiają coraz młodsi dorośli chorzy, także bez czynników ryzyka zdrowotnego (choroby przewlekłe).¹⁵ Ponieważ u dzieci zgony z powodu COVID-19 są niezwykle rzadkie, rzeczywista śmiertelność z powodu zakażenia SARS-CoV-2 u dorosłych w Polsce jest większa niż wartość podana powyżej. Ryzyko hospitalizacji z powodu COVID-19 niezaszczepionego personelu medycznego mającego bezpośredni kontakt z pacjentami jest natomiast 3-krotnie większe niż w populacji ogólnej.¹⁶

Pytanie 2. Czy szczepienie przeciwko COVID-19 preparatem wektorowym firmy Janssen/ Johnson & Johnson zwiększa ryzyko zdarzeń zakrzepowych?

Wektorowa szczepionka przeciwko COVID-19 firmy Janssen/Johnson & Johnson do tej pory była stosowana w ramach powszechnego programu szczepień w Stanach Zjednoczonych. Preparat ten jest również od niedawna dopuszczony do użycia w UE, a jego pierwsze dostawy dotarły już do Polski. W ramach rutynowego nadzoru nad bezpieczeństwem szczepień prowadzonego po wprowadzeniu preparatu do stosowania w praktyce do systemu biernego zgłaszania podejrzenia NOP (VAERS) w Stanach Zjednoczonych wpłynęły pojedyncze doniesienia o przypadkach bardzo rzadkich i nietypowych zdarzeń zakrzepowych przebiegających z małopłytkowością, które wystąpiły w związku z czasowym ze szczepieniem tym preparatem.

Zgodnie z aktualnymi danymi udostępnionymi przez CDC po spotkaniu Amerykańskiego Komitetu Doradczego ds. Szczepień (ACIP) w 23 kwietnia br., po podaniu 7 980 000 dawek tej szczepionki do VAERS zgłoszono 15 przypadków zdarzeń zakrzepowych przebiegających z małopłytkowością (w tym 12 pod postacią CVST), które wystąpiły w ciągu 6–15 dni po szczepieniu (wszystkie dotyczyły kobiet w wieku 18–59 lat).^1,2 CDC zaznacza jednak, że 14-dniowy okres obserwacji po szczepieniu ukończono dla 3 466 166 (48%) podanych dawek, w przypadku pozostałych ewentualne zgłoszenia dotyczące zdarzeń zakrzepowych mogą jeszcze wpłynąć do VAERS.^1,2 Dodatkowo 1 przypadek CVST odnotowano u 25-letniej kobiety uczestniczącej w przedrejestracyjnym badaniu klinicznym III fazy tego preparatu (pierwsze objawy pojawiły się 9 dni po szczepieniu, a u pacjentki potwierdzono występowanie przeciwciał anty-PF4, które obserwuje się u osób z HIT i w VITT po szczepionce Vaxzevria).³ W raporcie podkreślono, że CVST jest bardzo rzadkim zdarzeniem zakrzepowym i trudno dokładnie oszacować częstość jego występowania w populacji ogólnej (p. także pyt. 3. – przyp. red.). Ograniczając się jednak do grupy w tym samym wieku i płci, w której zgłaszano CVST po szczepieniu preparatem Janssen/Johnson & Johnson, ich liczba jest większa od spodziewanej na podstawie oceny częstości zdarzeń przed wprowadzeniem masowych szczepień przeciwko COVID-19.^1,2

Informacje o tych nietypowych zdarzeniach zakrzepowych po tej szczepionce monitoruje również EMA, która zapewniła, że ściśle współpracuje w tej sprawie z amerykańskim Urzędem ds. Żywności i Leków (FDA) i innymi międzynarodowymi organami regulacyjnymi.⁴ W stanowisku z 20 kwietnia br. wskazała, że istnieje prawdopodobny związek między szczepieniem tym preparatem a występowaniem nietypowych zdarzeń zakrzepowych przebiegających z małopłytkowością. Jednocześnie podtrzymała swoją wcześniejszą opinię, że korzyści ze szczepienia preparatem firmy Johnson & Johnson przewyższają potencjalne ryzyko z nim związane.⁵ Nie potwierdzono, że związek ten ma charakter przyczynowy.

Po spotkaniu ACIP 23 kwietnia br. i pozytywnej rekomendacji ekspertów dotyczącej stosowania tej szczepionki ze względu na dodatni bilans korzyści i ryzyka w aktualnej sytuacji epidemiologicznej COVID-19 (p. tab. 1 i 2),⁶ FDA podtrzymała – po wcześniejszym okresowym wstrzymaniu szczepienia na czas analizy danych – zgodę na powszechne stosowanie preparatu firmy Janssen/Johnson & Johnson u dorosłych w Stanach Zjednoczonych we wszystkich grupach wiekowych⁷.

Pytanie 3. Jak często występuje zakrzepica żył mózgowych lub trzewnych w przebiegu COVID-19 i czy zdarza się po szczepionkach mRNA przeciwko COVID-19?

Populacyjny nadzór nad bezpieczeństwem szczepień ujawnił związek między szczepieniem przeciwko COVID-19 a występowaniem VITT, głównie pod postacią CVST. Obserwacje dotyczą wektorowej szczepionki Vaxzevria (AstraZeneca), ale pojedyncze przypadki CVST zgłaszano również w Stanach Zjednoczonych po podaniu wektorowego preparatu firmy Janssen/Johnson & Johnson. Do EMA wpłynęły też zgłoszenia 35 prawdopodobnych przypadków CVST na 54 miliony podanych dawek szczepionki Comirnaty (Pfizer) oraz 5 prawdopodobnych (choć jeszcze niezweryfikowanych) przypadków CVST na 4 miliony podanych dawek preparatu mRNA Moderny.¹ Z kolei w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem szczepień w Stanach Zjednoczonych do systemu Vaccine Safety Datalink wpłynęły zgłoszenia 5 przypadków CVST po podaniu 2,7 miliona dawek szczepionki Comirnaty i 2,5 miliona dawek preparatu mRNA Moderny, jednak w żadnym z tych przypadków nie stwierdzono małopłytkowości towarzyszącej VITT.²

Ryzyko VITT zawsze trzeba rozpatrywać w kontekście ryzyka związanego z zachorowaniem na COVID-19 i jej powikłań (p. tab. 1 i 2, a także s. 80 – przyp. red.). Taki cel postawił sobie zespół naukowców z Uniwersytetu Oksfordzkiego w Wielkiej Brytanii, a wyniki autorzy ogłosili ostatnio w postaci nierecenzowanego jeszcze artykułu na platformie preprintowej uniwersytetu.³ Dane te należy więc interpretować ostrożnie, jako wstępne, także z uwagi na metodykę obarczoną dużym ryzykiem błędów systematycznych oraz ograniczeniem analizy do zdarzeń zakrzepowych bez rozpatrywania ich przyczyn (np. nie każdy przypadek CVST jest związany z VITT).

Taquet i wsp. przeprowadzili badanie kohortowe z retrospektywnym zbieraniem danych, w którym ocenili i porównali częstość występowania CVST i zakrzepicy żyły wrotnej (PVT) lub innych żył trzewnych w ciągu 14 dni po zachorowaniu na COVID-19 z częstością występowania tych zdarzeń po zachorowaniu na grypę i szczepieniu przeciwko COVID-19 pierwszą dawką preparatów mRNA (Comirnaty [Pfizer] lub mRNA Moderny). Wyniki porównano z ryzykiem takich zdarzeń zakrzepowych po podaniu wektorowego preparatu Vaxzevria (AstraZeneca) w analogicznym okresie narażenia. Dane do badania uzyskano z prywatnej sieci TriNetX Analytics Network, obejmującej 54 organizacje opieki zdrowotnej (głównie w Stanach Zjednoczonych) i populację prawie 81 milionów osób (ubezpieczonych i nieubezpieczonych), która legalnie działa w Stanach Zjednoczonych, a jej elektroniczna baza danych była już wykorzystywana w przeszłości do kilku publikacji naukowych. W celu oszacowania ryzyka CVST lub PVT po szczepieniu preparatem Vaxzevria sięgnięto po dane dotyczące zweryfikowanych przypadków VITT opublikowane przez EMA.

W analizowanej populacji w okresie od 20 stycznia do 25 marca br. zachorowanie na COVID-19 potwierdzono u 513 284 osób (śr. wiek 46,6 lat; 54,8% kobiety), na grypę zachorowały 172 472 osoby, a 489 871 osób otrzymało szczepienie przeciwko COVID-19 preparatem mRNA Comirnaty (Pfizer) lub firmy Moderna. Do 14 dni po zachorowaniu na COVID-19 u 20 osób rozpoznano CVST – ryzyko bezwzględne oszacowano na 39 przypadków / 1 000 000 osób (95% CI: 25,2–60,2) i było ono istotnie większe niż po zachorowaniu na grypę (ryzyko bezwzględne: 0 przypadków / 1 000 000 osób [95% CI: 0,0–22,2]; ryzyko względne [RR]: 6,73), a także >6-krotnie większe niż po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatem mRNA (ryzyko bezwzględne: 4,1/1 000 000 [95% CI: 1,1–14,9]; RR: 6,36). Ryzyko CVST po zachorowaniu na COVID-19 było również znacznie większe niż ryzyko po szczepieniu preparatem Vaxzevria (ryzyko bezwzględne: 5 przypadków / 1 000 000 osób [95% CI: 4,3–5,8]) i ogólne ryzyko CVST w populacji objętej analizą (ryzyko bezwzględne: 0,41/1 000 000) oraz większe niż podstawowe ryzyko CVST w populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych (ryzyko bezwzględne: 0,53–0,77/1 000 000).

Z kolei w ciągu 14 dni od zachorowania na COVID-19 u 224 osób rozpoznano PVT – ryzyko bezwzględne oszacowano na 436,4 przypadków / 1 000 000 osób (95% CI: 382,9– 497,4) i także było ono istotnie większe niż po zachorowaniu na grypę (ryzyko bezwzględne: 98,4/1 000 000 [95% CI: 61,4–157,6]; RR: 4,43 [95% CI: 2,71–7,26]) i prawie 10-krotnie większe niż po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatami mRNA (ryzyko bezwzględne: 44,9/1 000 000 [95% CI: 29,7–68]; RR: 9,72 [95% CI: 6,27–15]). Ryzyko wystąpienia PVT po zachorowaniu na COVID-19 było również większe niż ryzyko zakrzepicy żył trzewnych po szczepieniu preparatem Vaxzevria (ryzyko bezwzględne: 1,6/1 000 000 [95% CI: 1,2–2]) i większe niż podstawowe ryzyko PVT w całej wyjściowej populacji objętej analizą (4,1 przypadku / 1 000 000 osób).

Wykazano również, że ryzyko CVST po zachorowaniu na COVID-19 było istotnie większe u osób z chorobami układu krążenia w wywiadzie, zwłaszcza ze zwężeniem/niedrożnością tętnic mózgowych lub krwawieniem wewnątrzczaszkowym. W porównaniu z innymi chorymi na COVID-19 u pacjentów z CVST po zachorowaniu na COVID-19 częściej obserwowano zwiększone stężenie dimerów D, a u chorych z PVT po zachorowaniu na COVID-19 częściej występowały zmniejszone stężenie fibrynogenu i zmniejszona liczba płytek krwi. Współczynnik śmiertelności wśród pacjentów, u których w ciągu 14 dni od zachorowania na COVID-19 wystąpiła CVST, wynosił 20% (95% CI: 8–41,6), a wśród pacjentów, u których w analogicznym okresie rozpoznano PVT – 18,3% (95% CI: 13,8–23,9).

Autorzy badania wyciągnęli wniosek, że zachorowanie na COVID-19 zwiększa ryzyko wystąpienia CVST dużo bardziej niż zachorowanie na grypę lub szczepienie przeciwko COVID-19 preparatami mRNA i wydaje się, że jest również znacznie większe niż po szczepieniu preparatem Vaxzevria (ryc. 2). Wyniki przedstawionej analizy podkreślają ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń zakrzepowych w wyniku zachorowania na COVID-19 i mogą pomóc ocenić bilans korzyści oraz ryzyko związane ze stosowaniem aktualnie dostępnych szczepionek przeciwko COVID-19. Autorzy wskazali również, że CVST jest zdarzeniem zakrzepowym, które bardzo rzadko występuje w populacji ogólnej, dlatego aby potwierdzić otrzymane wyniki, potrzebne są kolejne badania obejmujące większą populację.

Ryc. 2. Liczba przypadków (A) zakrzepicy zatok żylnych mózgu (CVST) i (B) zakrzepicy żyły wrotnej (PVT) na mln osób w ciągu 2 tygodni po różnych zdarzeniach zdrowotnych (na podstawie: Taquet i wsp.: Cerebral venous thrombosis: a retrospective cohort study of 513,284 confirmed COVID-19 cases and a comparison with 489,871 people receiving a COVID-19 mRNA vaccine. https://osf.io/a9jdq/ [dostęp: 1.04.2021])