Programy szczepień przeciwko HPV. Aktualne (2022) stanowisko WHO

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz, Polski Instytut Evidence-Based Medicine w Krakowie
Konsultował dr hab. n. med. Andrzej Nowakowski, prof. Instytutu, Centralny Ośrodek Koordynujący Program Profilaktyki Raka Szyjki Macicy, Zakład Profilaktyki Nowotworów Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, Oddział Położniczo-Ginekologiczny Mazowieckiego Szpitala Specjalistycznego w Siedlcach

Skróty: AOTMiT – Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, CIN (cervical intraepithelial neoplasia) – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, HPV (human papillomavirus) – ludzki wirus brodawczaka, HPV-2 (2-valent human papillomavirus vaccine) – 2-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-4 (4-valent human papillomavirus vaccine) – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-9 (9-valent human papillomavirus vaccine) – 9-walentna szczepionka przeciwko HPV, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

Stanowisko i zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia

Główny cel programu szczepień i jego realizacja

• Głównym celem programu szczepień przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV) jest profilaktyka raka szyjki macicy, który odpowiada za 82% wszystkich przypadków raków związanych z zakażeniem HPV.
• Program szczepień przeciwko HPV powinien być częścią skoordynowanej i kompleksowej strategii zapobiegania rakowi szyjki macicy, która obejmuje edukację zdrowotną na temat zmniejszenia ryzyka zakażenia HPV, a także cytologicznych badań przesiewowych w kierunku zmian przednowotworowych i raka szyjki macicy, ich diagnostyki i leczenia oraz czynników ryzyka.
• Nie zaleca się wykonywania badań przesiewowych w kierunku zakażenia HPV lub HIV w celu podjęcia decyzji o szczepieniu.
• Realizując program szczepień przeciwko HPV, należy dążyć do osiągnięcia jak największej ochrony w populacji dziewcząt zanim ukończą one 15. rok życia i maksymalnej wyszczepialności w grupach docelowych (>80% zaszczepionych dziewcząt zapewnia pośredni efekt ochronny programu w populacji nieszczepionych chłopców [zgodnie z „WHO Global Strategy to Accelerate the Elimination of Cervical Cancer as a Public Health Problem” program szczepień przeciwko HPV należy wprowadzić w każdym kraju, a zalecana wyszczepialność to ≥90%]).
• Szczepienia wychwytujące w populacji dziewcząt w wieku 9–18 lat w momencie rozpoczęcia programu pomogą szybciej osiągnąć większy efekt populacyjny w wyniku zwiększenia ochrony bezpośredniej (wśród osób szczepionych) i pośredniej (w populacji nieszczepionej).
• Szczepienie przeciwko HPV jest metodą profilaktyki pierwotnej. Dostępne preparaty nie chronią przed wszystkimi wysoce onkogennymi typami HPV, a także mają ograniczoną skuteczność u kobiet szczepionych w późniejszym wieku oraz ograniczony efekt pośredni programu szczepień wśród nieszczepionych (w wyniku odporności populacyjnej – przyp. red.), dlatego nadal konieczne jest wykonywanie cytologicznych badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy w późniejszym okresie życia.

  Główna i dodatkowa grupa docelowa programu szczepień

  • Główną grupą docelową programów szczepień przeciwko HPV powinny być dziewczęta w wieku 9–14 lat (które z dużym prawdopodobieństwem są przed inicjacją seksualną i do tej pory nie przeszły zakażenia HPV).
  • Dodatkowo szczepieniami przeciwko HPV można objąć dziewczęta w wieku ≥15 lat, chłopców, młodych mężczyzn oraz mężczyzn mających kontakty seksualne z mężczyznami (MSM). Rozpoczęcie szczepień w tych grupach zaleca się, pod warunkiem że nie ograniczy to zasobów na szczepienia w głównej grupie docelowej oraz realizację skutecznych programów badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy.

    Wybór preparatu i schematu szczepienia

    • Z perspektywy zdrowia publicznego wszystkie aktualnie zarejestrowane szczepionki przeciwko HPV charakteryzują się podobną immunogennością, skutecznością kliniczną i rzeczywistą w profilaktyce zmian przednowotworowych szyjki macicy i raka szyjki macicy. Zatem przy wyborze szczepionki należy się kierować innymi kryteriami, takimi jak: choroba związana przyczynowo z zakażeniem HPV, która stanowi największy problem zdrowotny w danej populacji (rak szyjki macicy, nowotwory inne niż szyjki macicy [sromu, pochwy, prącia i odbytu, głowy i szyi, w tym jamy ustnej i gardła], brodawki narządów płciowych), dane dotyczące konkretnego preparatu (np. populacja objęta wskazaniami rejestracyjnymi, skuteczność schematu 1-dawkowego, cena szczepionki).
    • W ramach populacyjnych programów szczepień przeciwko HPV we wszystkich grupach docelowych zaleca się 2-dawkowy schemat szczepienia. Zaleca się zachować ≥6-miesięczny odstęp między dawkami, ale można go wydłużyć do 12 miesięcy (może to zwiększyć immunogenność szczepionki i ułatwić realizację programu). Nie ma maksymalnego zalecanego odstępu między dawkami.
    • Alternatywnie w ramach programów szczepień u dziewcząt i chłopców w wieku 9–20 lat można rozważyć zastosowanie schematu 1-dawkowego (zalecenie off-label). Takie rozwiązanie może być wydajniejsze, tańsze oraz przyczynić się do zwiększenia wyszczepialności w grupach docelowych. Z perspektywy zdrowia publicznego korzyści ze schematu 1-dawkowego przewyższają potencjalne ryzyko związane ze zmniejszaniem się ochrony wraz z upływem czasu od szczepienia (choć aktualnie nie ma danych potwierdzających takie zjawisko).
    • Osoby z niedoborami odporności oraz zakażone HIV (niezależnie od wieku lub przyjmowania leków przeciwretrowirusowych) należy szczepić w schemacie 2-dawkowym (lub optymalnie 3-dawkowym, jeżeli to możliwe).

    Zamienne stosowanie preparatów oraz koadministracja z innymi szczepionkami

    • Zaleca się, aby rozpoczęty schemat szczepienia dokończyć tym samym preparatem. Jeżeli jednak nie wiadomo, jakiego preparatu użyto lub jest on niedostępny, schemat można dokończyć każdą inną szczepionką przeciwko HPV.
    • Szczepionki przeciwko HPV można podawać w dowolnym czasie przed podaniem lub po podaniu innych szczepionek. Dotyczy to również szczepienia podczas jednej wizyty tego samego dnia.

    Tolerancja i bezpieczeństwo szczepionek

    • Szczepionki przeciwko HPV są bezpieczne i dobrze tolerowane.

    Uzasadnienie

    Epidemiologia chorób związanych z zakażeniem HPV

    HPV jest najczęstszą przyczyną wirusowych zakażeń przenoszonych drogą kontaktów seksualnych. Jest związany etiologicznie z wieloma chorobami u kobiet i mężczyzn, w tym z rozwojem zakażenia przetrwałego, zmian przednowotworowych, a w konsekwencji raka szyjki macicy, odbytu, jamy ustnej i gardła, prącia, pochwy oraz sromu, ale także brodawek narządów płciowych (kłykcin kończystych).

    Rak szyjki macicy stanowi 82% wszystkich chorób związanych etiologicznie z zakażeniem HPV oraz 91% nowotworów związanych przyczynowo z zakażeniem onkogennymi typami HPV u kobiet. W 2020 roku rak szyjki macicy był czwartym pod względem częstości nowotworem i przyczyną zgonu z powodu nowotworów u kobiet (odpowiadał za 8% zgonów z powodu nowotworów u kobiet). Szacuje się, że odnotowano łącznie 604 000 nowych zachorowań na raka szyjki macicy i 304 000 zgonów z jego powodu. Umieralność z powodu raka szyjki macicy różni się istotnie między krajami; w krajach o wysokich dochodach wynosi <2/100 000 kobiet.

    Aktualnie wyróżnia się 12 wysoce onkogennych typów HPV (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 i 59), a największym potencjałem onkogennym charakteryzuje się typ 16. Jest on również najczęstszą przyczyną zakażeń HPV wśród kobiet. Za większość przypadków raka szyjki macicy na świecie odpowiada typ 16 i 18 HPV (łącznie 71% [w Polsce te dwa genotypy HPV odpowiadają za zdecydowaną większość przypadków raka szyjki macicy, a wg danych International Agency for Research on Cancer WHO nawet za 88% – przyp. red.). Pozostałe onkogenne typy wirusa znacznie rzadziej są przyczyną raka szyjki macicy (typ 45 – 6% przypadków, typ 31 – 4%, typ 33 – 4%, typ 52 – 3%, a typ 58 – 2% przypadków). Zakażenie HPV, głównie typem 16, związane jest etiologicznie z niemal wszystkimi przypadkami raka płaskonabłonkowego odbytu i znacznym odsetkiem przypadków raka sromu (15–48% w zależności od wieku), pochwy (78%), prącia (53%), jamy ustnej i gardła (13–60% w zależności od regionu geograficznego). Szacuje się, że typ 16 i 18 odpowiadają łącznie za 85% HPV-dodatnich przypadków nowotworów głowy i szyi oraz 87% HPV-dodatnich przypadków nowotworów odbytu u obu płci.

    Szczepionki przeciwko HPV

    Wszystkie aktualnie zarejestrowane szczepionki przeciwko HPV (w krajach Unii Europejskiej, w tym w Polsce, dostępne są 3 szczepionki: 2-walentna [HPV-2], 4-walentna [HPV-4] i 9-walentna [HPV-9] – przyp. red.) zawierają cząstki wirusopodobne (VLP) najczęstszych wysoce onkogennych typów HPV (16 i 18), natomiast w szczepionce 9-walentnej uwzględniono dodatkowo VLP typu 31, 33, 45, 52 i 58. HPV-4 i HPV-9 skierowane są również przeciwko HPV typu 6 i 11, które są najczęstszą przyczyną brodawek narządów płciowych. Wszystkie szczepionki przeznaczone są do stosowania u osób w wieku od 9 lat w profilaktyce zmian przednowotworowych szyjki macicy i raka szyjki macicy oraz innych chorób związanych przyczynowo z zakażeniem określonymi typami HPV.

    Skuteczność szczepionek przeciwko HPV

    Pierwotnie szczepionki przeciwko HPV zarejestrowano do stosowania na podstawie badań z randomizacją (RCT), w których wykazano, że podanie 3 dawek skutecznie zapobiega zmianom przednowotworowym szyjki macicy u młodych kobiet oraz brodawkom narządów płciowych i zmianom dysplastycznym odbytu u młodych mężczyzn. Wskazania wiekowe rozszerzono na podstawie badań immunogenności, wykazując, że u dorosłych jest ona nie gorsza niż u nastolatków. Schemat 2-dawkowy zarejestrowano na podstawie badań, w których wykazano, że jego immunogenność i skuteczność rzeczywista w badaniach obserwacyjnych u młodych dziewcząt i chłopców jest nie gorsza niż schematu 3-dawkowego. Dostępne dane naukowe sugerują również, że 1-dawkowy schemat szczepienia przeciwko HPV charakteryzuje się podobną immunogennością i skutecznością rzeczywistą jak schemat 2-dawkowy.

    Dane z badań z randomizacją

    Bardzo dużą skuteczność kliniczną wszystkich szczepionek przeciwko HPV potwierdzono w RCT obejmujących populacje osób bez wykładników wcześniejszego zakażenia. Wyniki metaanalizy Cochrane Collaboration z 2018 roku potwierdzają, że HPV-2 i HPV-4 zmniejszają ryzyko raka gruczołowego in situ szyjki macicy związanego z zakażeniem typem 16 i 18 HPV o 88% (95% CI: 30–98). W badaniach dotyczących HPV-4 potwierdzono także jej bardzo dużą skuteczność w zapobieganiu śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (CIN) co najmniej drugiego stopnia (CIN2+; 98% [95% CI: 93–100]) wywołanej przez typy wirusa uwzględnione w szczepionce. W badaniach dotyczących HPV-2 również potwierdzono jej bardzo dużą skuteczność w zapobieganiu CIN2+ lub CIN3+ niezależenie od typu HPV w zmianie – odpowiednio 65% (95% CI: 53–74) i 93% (95% CI: 79–99). W innym badaniu wykazano, że HPV-2 zmniejsza ryzyko CIN2+ niezależnie od typu HPV w zmianie o 81% (95% CI: 53–94). W metaanalizie obejmującej populację 13 753 kobiet w wieku 16–26 lat stwierdzono natomiast, że skuteczność kliniczna HPV-4 i HPV-9 w zapobieganiu chorobom o etiologii HPV jest podobna lub różni się nieznacznie (OR: 1,0 [95% CI: 0,85–1,16]).

    Dane z badań obserwacyjnych

    W badaniach obserwacyjnych (kohortowych, kliniczno-kontrolnych lub typu „przed i po”) potwierdzono dużą skuteczność rzeczywistą szczepionek przeciwko HPV, zwłaszcza u osób bez wykładników wcześniejszego zakażenia lub szczepionych w młodszym wieku, a także wykazano pośredni efekt programu u nieszczepionych kobiet (w wyniku odporności populacyjnej). W populacyjnym badaniu obserwacyjnym z retrospektywnym zbieraniem danych wykazano, że HPV-2 zmniejszała ryzyko CIN3+ o 86% (95% CI: 75–92) u kobiet zaszczepionych w wieku 12–13 lat oraz o 51% (95% CI: 28–66) u kobiet zaszczepionych w wieku 17 lat (p. Jak powszechne szczepienie przeciwko HPV wpłynęły na częstość występowania CIN dużego stopnia? – przyp. red.). Podobnie w przypadku HPV-4 wykazano, że szczepienie przed ukończeniem 17 lat zmniejszało ryzyko raka szyjki macicy o 88% (95% CI: 66–100 [p. Szczepienie przeciwko HPV zmniejszyło ryzyko inwazyjnego raka szyjki macicy u młodych kobiet – przyp. red.]). Z kolei w badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii wykazano, że program szczepień z użyciem HPV-2 niemal wyeliminował przypadki CIN3 i raka szyki macicy u młodych kobiet zaszczepionych w wieku 12–13 lat (skuteczność szczepionki wyniosła odpowiednio 97% [95% CI: 96–98] i 87% [95% CI: 72–94]; p. Jak program szczepień przeciwko HPV wpłynął na zapadalność na raka szyjki macicy? – przyp. red.]).

    Immunogenność i skuteczność schematu 1-dawkowego

    W RCT obejmującym 2250 aktywnych seksualnie kobiet w wieku 15–20 lat wykazano, że w 18-miesięcznym okresie obserwacji 1 dawka HPV-2 lub HPV-9, w porównaniu z placebo, zmniejszała ryzyko przetrwałego zakażenia typem 16 lub 18 odpowiednio o 97,5% (95% CI: 81,6–99,7) i 97,5% (95% CI: 81,7–99,7). W innym RCT potwierdzono, że w 24-miesięcznym okresie obserwacji 1-dawkowy schemat szczepienia HPV-2 lub HPV-9 charakteryzował się podobną immunogennością jak schemat 2- i 3-dawkowy (we wszystkich grupach odsetek osób seropozytywnych wyniósł 97,5%). W badaniu pomostowym (ang. immunobridging) wykazano, że 1 dawka HPV-2 wzbudza odpowiedź immunologiczną nie gorszą niż obserwowano w RCT, w których stwierdzono skuteczność kliniczną 1 dawki.

    Zaobserwowano również, że u kobiet, które pierwszą dawkę szczepionki przeciwko HPV otrzymały w wieku ≤18 lat, częstość zakażeń typem 16 lub 18 HPV zmniejszyła się o >90% niezależnie od liczby przyjętych dawek. Wyniki badań obserwacyjnych obejmujących populacje kobiet zaszczepionych w niepełnym schemacie – choć obciążone są większym ryzykiem błędu systematycznego – również potwierdzają dużą immunogenność szczepionek wobec uwzględnionych w nich typów HPV niezależnie od liczby przyjętych dawek.

    Czas utrzymywania się ochrony poszczepiennej

    Aktualnie nie ma danych naukowych wskazujących na konieczność podawania dawek przypominających szczepionek przeciwko HPV. W przypadku schematu 2- lub 3-dawkowego duże stężenie swoistych przeciwciał utrzymuje się przez ≥12 lat po podaniu HPV-2 i HPV-4 oraz przez ≥6 lat po podaniu HPV-9. Wykazano, że duża skuteczność HPV-2 w zapobieganiu zakażeniom typem 16 i 18 HPV utrzymywała się przez ≥11 lat i była podobna niezależnie od schematu szczepienia (wynosiła 80% [95% CI: 71–87] dla 3 dawek, 84% [95% CI: 20–99] dla 2 dawek i 82% [95% CI: 40–97] dla 1 dawki). W analizie post-hoc danych z dużego wieloośrodkowego badania kohortowego, obejmującego populację kobiet w wieku 10–18 lat, wykazano, że duża skuteczność HPV-4 (>90%) w zapobieganiu zakażeniom typem 16 lub 18 wirusa utrzymywała się przez ≥10 lat. W innym badaniu, u młodych kobiet zaszczepionych 3 dawkami HPV-4 w wieku dziecięcym lub nastoletnim, w czasie 10-letniej obserwacji nie stwierdzono żadnego przypadku choroby szyjki macicy związanego z zakażeniem typami HPV uwzględnionymi w szczepionce. W badaniu będącym kontynuacją obserwacji kobiet uczestniczących w RCT wykazano, że skuteczność rzeczywista 3 dawek HPV-4 w zapobieganiu CIN2+ utrzymywała się przez ≥10 lat (p. Co wiadomo o trwałości ochrony po szczepieniu przeciwko HPV? – rzyp. red.). Potwierdzono również, że skuteczność 3 dawek HPV-9 w zapobieganiu zmianom dysplastycznym szyjki macicy utrzymuje się przez ≥6 lat.

    Tolerancja i bezpieczeństwo szczepionek przeciwko HPV

    Do tej pory na świecie podano >500 mln dawek szczepionek przeciwko HPV, a w ramach nadzoru populacyjnego nie wychwycono żadnych niepokojących sygnałów dotyczących ich bezpieczeństwa (poza bardzo rzadkimi przypadkami reakcji anafilaktycznych [ryzyko ciężkiej reakcji alergicznej, w tym anafilaktycznej, dotyczy każdego leku, również szczepionek; szacuje się, że w przypadku szczepionek przeciwko HPV ryzyko to wynosi ok. 1/mln podanych dawek – przyp. red.]). W dużych badaniach populacyjnych nie zaobserwowano również zawiązku szczepienia przeciwko HPV z występowaniem chorób przewlekłych, w tym o podłożu autoimmunizacyjnym. Wykazano również, że szczepienie nie zwiększa ryzyka zespołu Guillaina i Barrégo, porażenia nerwu twarzowego typu Bella, zespołu wieloobjawowego bólu miejscowego (CRPS) oraz zespołu posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS). U osób zaszczepionych najczęściej stwierdza się typowe miejscowe i ogólnoustrojowe niepożądane odczyny poszczepienne (NOP). Ogółem miejscowe NOP stwierdza się u 39–87% osób szczepionych HPV-2 lub HPV-4, w tym najczęściej ból (35–88%), zaczerwienienie (5–40%) i obrzęk (4–35%) w miejscu wstrzyknięcia. Miejscowe NOP nieco częściej zgłaszano po podaniu HPV-2 niż HPV-4, z kolei u osób szczepionych HPV-9 nieco częściej stwierdzono ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Ogółem ogólnoustrojowe NOP stwierdza się u 69% szczepionych HPV-2 i 55% szczepionych HPV-4. Po podaniu HPV-9 objawy ogólne występowały z podobną częstością jak po podaniu HPV-4. Wśród ogólnoustrojowych NOP dominowały: ból i zawroty głowy, ból mięśni i stawów oraz objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, ból brzucha). Zazwyczaj miały łagodne nasilenie i ustępowały samoistnie. Przy szczepieniu przeciwko HPV, podobnie jak w przypadku innych szczepionek podawanych młodzieży, zgłaszano omdlenia (jako reakcja na stres związany z tą procedurą medyczną lub strachem przed igłą – przyp. red.).

    (W oryginale 143 pozycje piśmiennictwa.)