Skróty: 4CMenB – four-component meningococcal group B vaccine, IChM – inwazyjna choroba meningokokowa, MATS – meningococcal antigen typing system, MenB – meningokoki grupy B, MenC – meningokoki grupy C, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny OMV – pęcherzyki błony zewnętrznej
Streszczenie
Inwazyjna choroba meningokokowa przyjmująca postać zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i/lub posocznicy jest jedną z najpoważniejszych chorób zakaźnych. W Polsce >90% zakażeń meningokokowych wywołuje serogrupa B i C. Od kilkunastu lat dostępne są skoniugowane szczepionki przeciwko meningokokom grupy C, a także A, W135 i Y, jednak przez długi czas nie udawało się opracować skutecznej szczepionki przeciwko meningokokom grupy B. Od 2014 roku dostępna jest szczepionka nowej generacji – Bexsero, aktywna także wobec tych meningokoków. W niniejszym artykule omówiono najważniejsze zagadnienia dotyczące stosowania tej szczepionki w praktyce.Wprowadzenie
Inwazyjna choroba meningokokowa (IChM) budzi respekt u każdego, kto miał do czynienia z chorym dotkniętym tym zakażeniem. Przyczyną dużej śmiertelności chorych na IChP jest piorunujący przebieg tej choroby – często w ciągu kilku do kilkunastu godzin od wystąpienia pierwszych objawów dochodzi do zgonu lub nieodwracalnych zmian martwiczych, które prowadzą do amputacji i trwałej niepełnosprawności. Od kilkunastu lat dostępne są szczepionki przeciwko meningokokom różnych grup, jednak do niedawna nie mieliśmy możliwości zapobiegania zakażeniom wywoływanym przez najczęściej występujące w naszym regionie geograficznym meningokoki grupy B (MenB). Niniejszy artykuł stanowi podsumowanie najważniejszych – z punktu widzenia pediatry i lekarza rodzinnego – wiadomości dotyczących dostępnej w Polsce od 2 lat szczepionki przeciwko MenB – Bexsero.
Inwazyjna choroba meningokokowa
Choć Neisseria meningitidis może występować w formie otoczkowej lub bezotoczkowej, zdolność
wywoływania zakażeń inwazyjnych mają niemal
wyłącznie postaci otoczkowe. Do tej pory opisano
12 serogrup otoczkowych form N. meningitidis:
A, B, X, Y, Z, W135, 29E, J, I, K i L, z których
największe znaczenie kliniczne (>90% zakażeń
na świecie) mają serogrupy: A, B, C, W135 i Y.
Meningokoki często stanowią normalny składnik
flory bakteryjnej gardła człowieka, który jest jedynym
naturalnym rezerwuarem tych bakterii.1
Szacuje się, że 8–25% zdrowych osób jest okresowo
skolonizowanych przez meningokoki.2 Do transmisji zakażenia dochodzi poprzez ślinę lub wydzieliny
układu oddechowego, dlatego więcej zachorowań
meningokokowych obserwuje się w miesiącach jesienno-zimowych,
gdy powszechne są infekcje dróg
oddechowych, które – ze względu na towarzyszące
kraobjawy, takie jak kaszel czy katar – przyczyniają
się do szerzenia nosicielstwa meningokoków, a infekcje
wirusowe i mykoplazmatyczne same w sobie
także ułatwiają osiedlanie się tych bakterii.
Prawdopodobieństwo nosicielstwa zwiększają także
zmiany w nabłonku dróg oddechowych wywołane
przez palenie papierosów lub zbyt suche powietrze.3 Nosiciele meningokoków nie prezentują
żadnych objawów chorobowych. Szczepy izolowane
od nosicieli zazwyczaj nie są patogenne. Sporadycznie
nosicielstwo przekształca się w chorobę inwazyjną,
jednak mechanizm tego zjawiska nie został
do końca poznany. Składają się na to czynniki
wirulencji i zjadliwość poszczególnych szczepów
meningokoków, „umiejętność” nabywania zmian
fenotypowych w trakcie adaptacji w organizmie
gospodarza, czynniki środowiskowe, jak również
indywidualne uwarunkowania immunologiczne i genetyczne gospodarza. Niektóre szczepy mają
znacznie większy potencjał inwazyjny. W naszych
warunkach geograficznyczh dotyczy to zwłaszcza
grupy C – w latach 2006–2009 odnotowano w Polsce 7 ognisk epidemicznych wywołanych przez
hiperinwazyjny i hiperwirulentny kompleks klonalny
ST-11.4 Objawy zakażenia mogą wystąpić
również bez uprzedniego okresu „nosicielstwa”,
po bliskim kontakcie z osobą zakażoną inwazyjnym
szczepem meningokoków (prezentującej objawy
IChM lub bezobjawowym nosicielem).
Powszechnie wiadomo, że stany przebiegające z upośledzeniem odporności, takie jak nabyty lub
wrodzony brak śledziony, wielokrotnie zwiększają
ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń bakteryjnych, w tym IChM. Zakażenia meningokokowe
nie dotyczą jednak tylko osób z grup ryzyka i zazwyczaj
występują u wcześniej zdrowych osób. Ta
obserwacja w połączeniu z niebywałą dynamiką
rozwoju zakażenia sprawia, że choroba meningokokowa
jest postrzegana jako podstępne i potencjalnie
śmiertelne zagrożenie, które może
dotyczyć każdego człowieka. Wyróżnia się dwie
główne postaci IChM – posocznicę (ok. 15% przypadków) i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
(ok. 55%), które mogą występować również łącznie
(ok. 30%).5 To, która postać zakażenia rozwinie się u danego gospodarza, zależy między innymi
od tempa namnażania się komórek bakteryjnych.
Jeśli namnażanie zachodzi stosunkowo wolno,
bakterie powodują wysiew lokalny i mają szansę
na osiedlenie się, na przykład w oponach mózgowo-rdzeniowych
(ew. w stawach lub osierdziu).
Jeśli natomiast potencjał proliferacyjny danego
szczepu bakterii jest bardzo duży, dochodzi do masywnego
namnażania się w krwioobiegu – objawy
kliniczne posocznicy meningokokowej pojawiają
się zanim wystąpią narządowe objawy zakażenia.
Właśnie dlatego najgorzej rokującą postacią IChM
jest izolowana posocznica meningokokowa i paradoksalnie
posocznica z towarzyszącym zapaleniem
opon mózgowo-rdzeniowych ma większe szanse
na wyleczenie.5 Szacuje się, że w Polsce ogólny współczynnik śmiertelności z powodu IChM wynosi
około 10%, przy czym największy współczynnik
stwierdza się u osób >75. roku życia (33–50%),6,7 natomiast u niemowląt w latach 2010–2012 osiągnął
on wartność 11,3%,7,8 a w roku 2014 – 11,9%.6
Epidemiologia zakażeń meningokokowych w Polsce i na świecie
Na świecie rocznie notuje się około 1,2 miliona bakteryjnych zakażeń inwazyjnych, z których 300 000–500 000 to zachorowania wywołane przez meningokoki. Z kolei liczbę śmiertelnych przypadków IChM szacuje się na 135 000 rocznie.9 W Polsce w latach 1999–2010 wskaźnik zapadalności na IChM wynosił 0,17–0,4/100 000 populacji/rok,10 co pozwala zaliczyć nasz kraj do grupy regionów o małym wskaźniku zachorowań endemicznych (<2/100 000 populacji/rok). Najważeniejszą przyczyną zachorowań (ok. 95%) są meningokoki grupy B i C. Dominuje serogrupa B (ogólem ok. 60% przypadków), stanowiąc najczęstszą przyczynę IChM u dzieci <5. roku życia, a zwłaszcza u niemowląt (>70% zakażeń meningokokowych, a w 2014 r. aż 82% przypadków IChM).6,7 U dzieci do 1. roku życia notuje się również największą zapadalność na IChM wywołaną łącznie przez wszystkie grupy meningokoków (12,77/100 000 populacji w 2014 r.).6 Zachorowania spowodowane przez MenB obecnie przeważają też w całym europejskim regionie – częściowo jest to spowodowane wprowadzaniem na początku XXI wieku obowiązkowych szczepień przeciwko meningokokom grupy C (MenC) w niektórych krajach oraz ich realizacją jako szczepienia zalecane w pozostałych. Zakażeniom meningokokowym wywołanym przez MenC można zapobiegać już od wielu lat, co spektakularnie zmniejszyło udział grupy C w epidemiologii IChM w krajach, w których szczepionkę tę stosuje się w ramach szczepień populacyjnych. Od czasu wprowadzenia skoniugowanych szczepionek poliwalentnych przeciwko meningokokom grupy A, C, W135 i Y (Menveo, Nimenrix, Menactra) można również skutecznie zapobiegać IChM wywoływanym przez te grupy serologiczne. Jedynym składnikiem kompleksowego „oręża” przeciwko inwazyjnym meningokokom, którego przez długie lata nie udawało się opracować, była szczepionka aktywna wobec MenB.
Dlaczego na szczepionkę przeciwko meningokokom B czekaliśmy tak długo?
Problem z opracowaniem szczepionki przeciwko
MenB wynikał między innymi z trudności w identyfikacji odpowiednio immunogennych antygenów
bakteryjnych – otoczka polisacharydowa
MenB jest słabo immunogenna, a ponadto imituje
cząstki adhezyjne ludzkich komórek nerwowych. W związku z obawami o reakcje krzyżowe i ryzyko
niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP)
zrezygnowano z wykorzystania antygenów polisacharydowych. Z tego względu konieczne były prace
nad innymi antygenami. Kolejnym utrudnieniem
była duża zmienność antygenowa podtypów serotypu
B. Przez lata podejmowano liczne próby
wykorzystania różnych antygenów do produkcji
szczepionki. Częściowym sukcesem zakończyło się
stworzenie szczepionki z wykorzystaniem białka
błony komórkowej meningokoków w pęcherzykach
błony zewnętrznej (OMV). Szczepionki oparte
na OMV, nazywane „skrojonymi na miarę”, skutecznie
ograniczały liczbę zachorowań na IChM
wywołaną przez MenB w populacjach Nowej Zelandii,11 Norwegii12 i na Kubie,13 ale w innych regionach
geograficznych skuteczność ta nie była
odpowiednio duża (Brazyli, Chile).14,15 W Nowej Zelandii ryzyko IChM wywołanej przez lokalny
szczep meningokoków grupy B, który powodował
zachorowania epidemiczne od 1991 roku, po wprowadzeniu w 2004 roku szczepionki OMV zmniejszyło się u dzieci o około 80%. Szczepionki oparte na OMV nie dawały jednak uniwersalnej odporności,
ponieważ były szczepionkami „celowanymi”,
chroniącymi tylko przed lokalnie występującymi
szczepami MenB. Dopiero rozwój nowoczesnych
technik biologii molekularnej otworzył drogę
do opracowania nowego preparatu. Szczepionka
przeciwko MenB jest pierwszym preparatem,
który wyprodukowano całkowicie nową metodą
tzw. odwróconej wakcynologii (ang. reverse vaccinology)
– zsekwencjonowanie całego genomu meningokoków
B umożliwiło identyfikację około 600
potencjalnych antygenów, a więc znacznie więcej
niż udało się odkryć za pomocą dotychczasowych
metod.16 Następnie krok po kroku badano kolejne antygeny, sprawdzając ich immunogenność i uniwersalność
występowania wśród różnych szczepów
MenB. Ostatecznie do wytworzenia szczepionki
wykorzystano cztery antygeny: rekombinowane
białko fuzyjne NHBA (antygen Neisseria wiążący
heparynę) i fHbp (białko wiążące czynnik H) oraz
białko NadA (adhezyna A ze szczepów N. meningitidis), a także uzyskany tradycyjnymi metodami
adiuwant oparty na OMV pozyskany ze szczepu
krążącego w Nowej Zelandi.17 Ze względu na skład do opisu szczepionki używa się skrótu 4CMenB –
four-component meningococcal group B vaccine.
Warto wspomnieć, że „bazę” szczepionki 4CMenB, a więc szczepionkę opartą na OMV, powszechnie
stosowano w Nowej Zelandii w latach 2004–2008 w celu ograniczenia panującej tam epidemii IChM
trwającej od 1991 roku (4700 zachorowań, >200
zgonów).18 Galloway i wsp. przeanalizowali ryzyko zachorowania na IChM w okresie od stycznia
2001 roku do czerwca 2006 roku. W ciągu 24 miesiący
od wprowadzenia szczepień ryzyko choroby u kompletnie zaszczepionych dzieci <5. roku życia
było 6-krotnie mniejsze. Skuteczność szczepionki
oszacowano na 80%.11
Aby ocenić przewidywaną skuteczność szczepionki
4CMenB w różnych regionach geograficznych,
opracowano nową metodę o nazwie MATS –
meningococcal antigen typing system. W uproszczeniu
polega ona na badaniu ekspresji antygenów
szczepionkowych w szczepach meningokoków wyizolowanych
dotychczas w danym kraju i szacowaniu
pokrycia szczepionki 4CMenB wobec tego zbioru
izolatów. Przewidywane pokrycie szczepionki w krajach objętych badaniem (Australia, Brazylia,
Kanada, Czechy, Anglia i Walia, Francja, Niemcy,
Grecja, Włochy, Norwegia, Hiszpania i Stany Zjednoczone)
waha się 66–91%.19 Na podstawie badań
przeprowadzonych na 196 izolatach serogrupy B
odpowiedzialnych za zakażenia w Polsce w latach
2010–2011 przewiduje się, że skuteczność szczepionki
przeciwko meningokokom grupy B wyniesie
83,7%.20 Według obliczeń w krajach europejskich, w tym sąsiadujących z Polską – Czechach i Niemczech, pokrycie 4CMenB wynosi 73–87%,21 co
pozwala uznać, że omawiany preparat ma potencjalnie
dobrą skuteczność i optymistycznie myśleć o możliwości skutecznego zapobiegania zakażeniom
meningokokowym. Należy zwrócić uwagę
na fakt, że zupełnie czym innym jest skuteczność
szczepionki szacowana w systemie MATS, a czym
innym są dane uzyskane w badaniach klinicznych
dotyczących immunogenności szczepionki, których
wyniki można znaleźć chociażby w Charakterystyce
Produktu Leczniczego (ChPL) Bexsero. Badania
kliniczne opierają się na ocenie przeciwciał
poszczepiennych wyindukowanych przeciwko czterem
antygenom szczepionkowym (p. niżej), a nie
na ocenie skuteczności wobec konkretnych szczepów
meningoków.
Komu proponować szczepienie przeciwko meningokokom grupy B?
W Polsce dostępna jest jedna szczepionka przeciwko
meningokokom grupy B – preparat Bexsero,
którą wprowadzono na rynek w pierwszej połowie
2014 roku. Szczepionka Bexsero to preparat inaktywowany
zawierający wspomniane już OMV
ze szczepów N. meningitidis grupy B (indukują
powstawanie przeciwciał oraz działają jako adiuwant)
oraz 3 antygeny: białko fuzyjne NHBA
(antygen wiążący heparynę, obecny we wszystkich
szczepach Neisseria, a w naturze zwiększający
oporność bakterii na działanie bakteriobójcze
surowicy), fHbp (białko wiążące czynnik H
dopełniacza, który w warunakch naturalnych
ułatwia bakterii uniknięcie mechanizmu nieswoistej
odporności) oraz białko NadA (adhezyna A ze szczepów N. meningitidis).17 Szczepionka jest zarejestrowana dla osób w wieku od 2 miesięcy. Poniżej omówiono różne schematy szczepienia w zależności od wieku pacjenta. Szczepionkę Bexsero
podaje się domięśniowo, zgodnie z ogólnymi
zasadami szczepień (w przednio-boczną część uda u niemowląt lub w mięsień naramienny u starszych
osób).
Warto zauważyć, że szczepionka przeciwko
meningokokom ma odmienną rejestrację w Europie
(w której dominują meningokoki grupy B) i w Stanach Zjednoczonych (gdzie przeważają grupy
C i Y). W całej Europie szczepionka jest zarejestrowana
do stosowania od ukończenia 2. miesiąca
życia, podczas gdy w Stanach Zjednoczonych
można ją podawać po ukończeniu 10. roku
życia.22 Rejestracja w Kanadzie jest natomiast
taka sama jak w Europie. Należy zwrócić uwagę
na fakt, że epidemiologia zakażeń meningokokowych w tych krajach istotnie się różni. W Stanach
Zjednoczonych MenB są przyczyną około
1/3 zachorowań na IChM, dominuje serogrupa Y
(37%), a istotny udział ma również grupa C (28%).
Natomiast w Kanadzie – podobnie jak w Europie
– większość zachorowań na IChM wywołują
MenB (59%).23 W Stanach Zjednoczonych zarejestrowana jest również szczepionka firmy Wyeth
– Trumenba (rLP2086), której antygenami
są dwa najczęściej występujące rodzaje opisanych
powyżej antygenów rekombinowanych fHbp A i B
występujące we wszystkich szczepach meningokoków,
ale z różną ekspresją. Szczepionka jest
niedostępna w Europie, ale producent planuje jej
rejestrację w 2017 roku.
Preparat zalecany jest dla wszystkich osób –
dorosłych, młodzieży i dzieci, które ukończyły
2. miesiąc życia. W zasadzie należy go proponować
wszystkim pacjentom, niezależnie od wieku.
Biorąc pod uwagę indywidualne ryzyko zakażeń
meningokokowych, szczepionka ta jest szczególnie
wskazana u dzieci, młodzieży i pacjentów z grup ryzyka. Ze względu na omówioną już epidemiologię
zakażeń meningokokowych w różnych
grupach wiekowych najbardziej narażone na zakażenia
N. meningitidis grupy B są niemowlęta i najmłodsze dzieci – Bexsero należy więc proponować
wszystkim dzieciom w pierwszych miesiącach i latach życia na równi ze szczepionkami
obowiązkowymi ujętymi w Programie Szczepień
Ochronnych (PSO), jak też powszechnie stosowanymi i akceptowanymi szczepieniami zalecanymi (przeciwko pneumokokom, rotawirusom, MenC).
Inne czynniki ryzyka zakażeń meningokokowych
dobrze zdefiniowano głównie w odniesieniu
do wszystkich grup serologicznych łącznie, a nie
do poszczególnych rodzajów N. meningitidis. Należy
tu wymienić: uczniów/studentów mieszkających w internatach/akademikach (w pierwszym roku
pobytu), rekrutów wojskowych, pracowników laboratoriów,
którzy rutynowo izolują szczepy N. meningitidis,
osoby podróżujące do krajów o dużym
wskaźniku endemiczności IChM (zwłaszcza jeśli
planowany jest długotrwały kontakt z lokalną
społecznością), osoby z niedoborem odporności:
niedobór składowych dopełniacza (np. C5-C9,
properdyny, czynnika H lub D) oraz pacjentów z anatomiczną lub czynnościową asplenią.24 W tabeli 1. wymieniono wskazania do szczepień
przeciwko meningokokom (jako szczepień
zalecanych) zamieszczone w aktualnym PSO.25
Należy przypomnieć, że asplenia czynnościowa
towarzyszy chorobom przebiegającym z dysfunkcją
śledziony, na przykład sferocytozie wrodzonej
lub niedokrwistości sierpowatej, długotrwałemu i agresywnemu leczeniu przeciwnowotworowemu
oraz przeszczepieniu komórek hematopoetycznych
szpiku. Zakończono już kilka wieloośrodkowych
badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa
Bexsero u pacjentów z niedoborami odporności,
jednak w chwili powstawania tego artykułu ich
wyniki nie są jeszcze znane.
Tabela 1. Wskazania do szczepień przeciwko meningokokom według polskiego Programu Szczepień Ochronnych na 2016 rok25 | |
---|---|
populacje, którym szczególnie zaleca się szczepienie przeciwko inwazyjnym zakażeniom N. meningitidis: | |
niemowlęta >2. mż. | |
dzieci i osoby dorosłe narażone na ryzyko inwazyjnej choroby meningokokowej; osoby z bliskiego kontaktu z chorym lub materiałem zakaźnym (personel medyczny, pracownicy laboratoriów), przebywającym w zbiorowiskach (przedszkola, żłobki, domy dziecka, domy studenckie, internaty, koszary), osoby, których zachowania sprzyjają zakażeniu (intymne kontakty z nosicielem lub osobą chorą, np. głęboki pocałunek), osoby podróżujące | |
dzieci i osoby dorosłe z wrodzonymi niedoborami odporności, z anatomiczną i czynnościową asplenią, zakażone wirusem HIV, z nowotworem złośliwym, chorobą reumatyczną, przewlekłą chorobą nerek i wątroby, leczone ekulizumabem (napadowa nocna hemoglobinuria, nietypowy zespół hemolityczno-mocznicowy), osoby leczone immunosupresyjnie | |
dzieci >2. mż. z grup ryzyka zaburzeń odporności (…) oraz szczególnie narażone na zachorowanie osoby >65. rż. i nastolatki |
Bezpieczeństwo, działania niepożądane i skuteczność szczepionki Bexsero
Działania niepożądane szczepionki 4CMenB nie różnią się od NOP po innych szczepionkach stosowanych u dzieci, młodzieży i dorosłych. Niemniej jednak zarówno wyniki badań naukowych, jak i praktyka kliniczna wskazują, że łagodne, miejscowe NOP występują po podaniu Bexsero częściej niż w przypadku innych szczepionek. Znakomita większość osób skarży się na istotny ból w miejscu wkłucia (82–98% dzieci >2. rż., młodzieży i dorosłych),22 a także zaczerwienienie, tkliwość i obrzęk. Nieco rzadzej miejscowe NOP obserwuje się u niemowląt. Z doświadczeń własnych wynika jednak, że rodzice uprzedzeni o ryzyku takiego odczynu miejscowego są spokojniejsi w przypadku jego wystąpienia i akceptują podanie kolejnych dawek szczepionki. U dzieci <2. roku życia bardzo często, bo aż w 69–79% przypadków, obserwuje się gorączkę, w tym u ≤1% z nich wynosi ona ≥40°C. U starszych dzieci i dorosłych gorączka występuje w 1–8% przypadków.22,26 W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia gorączki po podaniu szczepionki Bexsero pacjentowi można zalecić lek przeciwgorączkowy – paracetamol. W badaniach klinicznych potwierdzono bowiem, że paracetamol istotnie zmniejsza częstość występowania odczynów gorączkowych u niemowląt w pierwszych dniach po podaniu szczepionki, a jednocześnie nie wpływa na jej immunogenność.27Należy zwrócić uwagę, że chociaż u wielu osób
po podaniu szczepionki przeciwko MenB często
wzrasta temperatura ciała, relatywnie rzadko występują u nich drgawki przy gorączce.28 W dużym
badaniu wieloośrodkowym, do którego zakwalifikowano
niemal 2500 dzieci, stwierdzono jedynie 2 przypadki drgawek związanych z gorączką
po podaniu jednej z dawek szczepionki przeciwko
MenB przewidzianej w schemacie dla danej grupy
wiekowej.28 Ponieważ w obu przypadkach drgawki
wystąpiły <24. godziny po podaniu drugiej dawki
szczepionki, a więc u niemowląt w wieku <6 miesięcy,
objawy te nie spełniały kryteriów rozpoznania
drgawek gorączkowych. Podobne obserwacje
dotyczą stosowanej w Nowej Zelandi na początku
XXI wieku szczepionki OMV, która była „prototypem”
szczepionki 4CMenB.18 Pomimo częstego
występowania przejściowych i krótkotrwałych
łagodnych odczynów poszczepiennych, szczepionka
4CMenB charakteryzuje się dobrym profilem
bezpieczeństwa i – podobnie jak inne szczepionki –
nie powoduje żadnych powikłań, które pozostawiałyby
trwałe następstwa.
Wyniki badań klinicznych dotyczących immunogenności
szczepionki wobec uwzględnionych w niej
antygenów są obiecujące. Szczepionka indukuje stężenia
bakteriobójcze przeciwciał wobec antygenu
fHbp i NadA w preparacie antygenów u niemal
100% pacjentów ze wszystkich grup wiekowych.
Nieco gorsze wyniki obserwuje się w przypadku
antygenu PorA P1.4 (białka OMV) oraz NHBA.
Szczególną uwagę zwraca słaba immunogenność
szczepionki wobec antygenu NHBA u niemowląt
szczepionych w schemacie 2, 3, 4 miesiące (37% pacjentów
seropozytywnych miesiąc po podaniu trzeciej
dawki szczepionki), w porównaniu z bardziej
immunogennym schematem 2, 4, 6 miesięcy (84%
seropozytywnych pacjentów miesiąc po podaniu
trzeciej dawki szczepionki).17 Niemniej jednak nie wiadomo, czy deficyt odpowiedzi immunologicznej
na jeden z antygenów szczepionkowych ma jakieś
znaczenie kliniczne. Zauważono również, że stężenia
przeciwciał przeciwko wszystkim czterem
antygenom szczepionkowym zmniejszają się istotnie
kilka do kilkunastu miesięcy po szczepieniu.
Ponieważ są to jednak badania in vitro, nie wiadomo, czy organizm biorcy szczepionki faktycznie
„zapomina” o przebytej immunizacji i ponownie
staje się wrażliwy na zakażenia meningokokami
B, a co za tym idzie, czy konieczne jest stosowanie
kolejnego szczepienia przypominającego kilka lat
po zakończeniu schematu podstawowego. Szczepionkę
Bexsero stosuje się od niedawna, dlatego
na te pytania będzie można odpowiedzieć dopiero
za kilka lat, gdy się okaże, jaki jest jej faktyczny
wpływ na epidemiologię IChM wywołanej przez
grupę B. Szczególnie ciekawe będą wyniki badań
populacyjnych w Wielkiej Brytanii, gdzie w kwietniu
2015 roku szczepienie przeciwko MenB włączono
do programu powszechnych szczepień.
Schematy szczepień przeciwko meningokokom grupy B – jak zaplanować szczepienie?
Schemat stosowania szczepionki przeciwko MenB zależy od wieku osoby szczepionej (p. tab. 2.). Podobnie jak w przypadku innych szczepionek przeciwko bakteriom otoczkowym – im młodsze dziecko, tym więcej dawek szczepionki wymaga. O ile u starszych dzieci i dorosłych schemat szczepień jest więc prosty do realizacji, to dodanie szczepionki przeciwko MenB do kalendarza szczepień u najmłodszych dzieci, który jest w tej grupie wiekowej bardzo napięty, na pierwszy rzut oka wydaje się stosunkowo trudne.
Tabela 2. Dawkowanie szczepionki Bexsero i stosowanie dawki przypominającej w zależności od wieku pacjenta17 | ||
---|---|---|
Wiek | Dawkowanie – szczepienie pierwotne | Szczepienie uzupełniające |
2–5 mies. | 3 dawki w odstępie ≥1 mies. | 1 dawka w 2. rż. |
nieszczepione niemowlęta w wieku 6–11 mies. | 2 dawki w odstępie ≥2 mies. | 1 dawka w 2. rż. (≥2 mies. od drugiej dawki szczepienia pierwotnego) |
nieszczepione dzieci w wieku 12–23 mies. | 2 dawki w odstępie ≥2 mies. | 1 dawka 12–23 mies. po podaniu drugiej dawki szczepienia pierwotnego |
nieszczepione dzieci w wieku 2–10 lat | 2 dawki w odstępie ≥2 mies. | – |
osoby nieszczepione >11. rż.a | 2 dawki w odstępie ≥1 mies. | – |
a Brak danych dla dorosłych w wieku >50 lat. |
Sprawna realizacja optymalnego kalendarza szczepień z zastosowaniem wszystkich szczepionek zalecanych nie jest łatwym zadaniem. Wynika to z kilku aspektów.
- W Polsce dzieci w 1. roku życia w ramach szczepień refundowanych otrzymują szczepionki nieskojarzone (przeciwko Hib, IPV, WZW typu B) oraz potrójną szczepionkę DTPw/DTPa. Uwzględnienie szczepień zalecanych (przeciwko MenB, MenC, penumokokom i rotawirusom) zwiększa znacząco liczbę wkłuć – i tak już licznych, jeśli dziecko jest szczepione preparatami refundowanymi. Liczbę wkłuć można istotnie zmniejszyć i przez to ułatwić realizację programu szczepień, stosując preparaty skojarzone typu „5 w 1” (DTaP+IPV+Hib) lub „6 w 1” (DTaP +IPV+Hib+HBV).
- Aby uodpornić dziecko przeciwko MenB i MenC, konieczne jest podanie dwóch różnych preparatów. Producent szczepionki przeciwko MenB sugeruje realizację szczepienia na osobnej wizycie szczepiennej. Jak podano w ChPL: „ze względu na częstsze występowanie gorączki, tkliwości w miejscu wstrzyknięcia, zmiany nawyków żywieniowych i drażliwości w przypadku równoczesnego podawania produktu Bexsero z (innymi) szczepionkami, w miarę możliwości należy rozważyć oddzielne podawanie szczepionek”.17
W tabeli 3. (wersja zgodna z PSO 2017 - p. Jak ułożyć kalendarz szczepień z uwzględnieniem szczepień obowiązkowych i zalecanych po wprowadzeniu obowiązkowych szczepień przeciwko pneumokokom?) zaproponowano schemat szczepień obowiązkowych i zalecanych dla dzieci w 1. roku życia (za wyjątkiem szczepień należnych w 1. dobie życia, realizowanych na oddziale noworodkowym). W planie uwzględniono minimalny wiek dziecka, w którym można rozpocząć poszczególne szczepienia, oraz najkrótsze możliwe odstępy pomiędzy poszczególnymi dawkami tej samej szczepionki – jedynym wyjątkiem jest szczepienie przeciwko MenC, które można stosować po ukończeniu 2. miesiąca życia, czyli w wieku około 9 tygodni, a które według schematu zaproponowano na 10. tydzień życia. Jednak podanie szczepionki przeciwko meningokokom grupy C w wieku 9 tygodni wiąże się z koniecznością dodatkowej wizyty szczepiennej, co może być trudne do realizacji. W schemacie uwzględniono 2-tygodniowe odstępy pomiędzy poszczególnymi wizytami szczepiennymi, które – według własnych doświadczeń – są najprostsze do realizacji w praktyce. Większość tzw. poradni dzieci zdrowych funkcjonuje 1–3 razy w tygodniu, dlatego ustalenie dwóch wizyt szczepiennych w krótszym czasie – w tym samym tygodniu lub co 7 dni – bywa trudne. Dwutygodniowe odstępy pomiędzy wizytami szczepiennymi nie tylko są łatwiejsze do realizacji, ale także zapewniają ciągłą i regularną obserwację dziecka w pierwszych miesiącach życia.
Tabela 3. Proponowany schemat szczepień obowiązkowych i zalecanych u niemowląt z uwzględnieniem jak najszybszego rozpoczęcia szczepień przeciwko meningokokom, pneumokokom i rotawirusom. Rozpatrzono zastosowanie szczepionek nieskojarzonych, szczepionki wysoce skojarzonej typu „5 w 1” (DTaP+IPV+Hib) i „6 w 1” (DTaP+IPV+Hib+HBV). | |||||
---|---|---|---|---|---|
Wizyta szczepienna | Mininalny wiek | Szczepienia obowiązkowe i zalecane | Liczba wkłuć – szczepionki nieskojarzone | Liczba wkłuć przy zastosowaniu szczepionki „5 w 1” | Liczba wkłuć przy zastosowaniu szczepionki „6 w 1” |
1 | 6 tyg. | DTP/DTPa+Hib+HBV (+ IPV)a PCV (I) rotawirusy (I) | 4 | 3 | 2 |
2 | po ukończeniu 2. mż. | MenB | 1 | 1 | 1 |
3 | 10 tyg. (≥4 tygodni po pierwszej wizycie) | DTP/DTPa+Hib+IPV (+ HBV)a PCV (II) MenC (I) rotawirusy (II) | 5 | 3 | 3 |
4 | 12 tyg. (≥4 tygodnie po drugiej wizycie) | Men B | 1 | 1 | 1 |
5 | 14 tyg. (≥4 tygodnie po trzeciej wizycie) | DTP/DTPa+Hib+IPV (+ HBV)a PCV (III) Men C (II) (rotawirusy [III])b | 5 | 3 | 3 |
6 | 16 tyg. | Men B | 1 | 1 | 1 |
7 | po ukończeniu 6. mż. | WZW B | 1 | 1 | bez szczepienia |
łącznie | 18 | 13 | 11 | ||
a wariant przy użyciu szczepionki skojarzonej typu „5 w 1” lub „6 w 1” b wariant przy użyciu szczepionki przeciwko rotawirusom podawanej w schemacie 3-dawkowym DTPa – bezkomórkowa szczepionka przeciw krztuścowi, tężcowi i błonicy, DTPw – całokomórkowa szczepionka przeciw krztuścowi, tężcowi i błonicy, Hib – szczepionka przeciw Haemophilus influenzae typu b, IPV – inaktywowana szczepionka przeciwko poliomyelitis, PCV – skoniugowana szczepionka przeciw pneumokokom |
Schemat zaproponowany w tabeli 2. uwzględnia
szczepienie przeciwko MenB na osobnej wizycie
szczepiennej w celu zmniejszenia ryzyka
gorączki i odczynów miejscowych. Jednak w przypadku
trudności w realizacji tak wielu wizyt szczepiennych,
możliwe i zgodne z ChPL jest podanie
Bexsero łącznie z innymi szczepionkami. W takim
przypadku należy koniecznie poinformować rodziców/
opiekunów dziecka o ryzyku wystąpienia
przejściowych NOP związanych z jednoczesnym
stosowaniem szczepionki przeciwko MenB oraz
innych szczepionek.
Należy zaznaczyć, że obserwowana wśród rodziców i niektórych lekarzy w ostatnich latach moda
na rozdzielanie szczepień i podawanie tylko jednego
preparatu na jednej wizycie zazwyczaj wydłuża
realizację kalendarza szczepień i niepotrzebnie
mnoży wizyty szczepienne. Zgodnie z zaleceniami
Advisory Committee on Immunization Practices
(ACIP), należy dążyć do jak najszybszej realizacji
szczepień i podawania wielu preparatów szczepionkowych w trakcie jednej wizyty.29 Takie postępowanie
zwiększa prawdopodobieństwo realizacji
programu szczepień obowiązkowych i zalecanych.
Niemniej jednak w przypadku braku zgody opiekunów
na szczepienie dziecka jednocześnie kilkoma
preparatami, konieczne jest rozdzielenie szczepionek i zwielokrotnienie wizyt szczepiennych.
Z drugiej strony ze względu na liczbę wkłuć
większość rodziców nie akceptuje realizacji przedstawionego
schematu szczepień z zastosowaniem
szczepionek obowiązkowych nieskojarzonych i wymaga
rozdzielenia szczepień na wizytę pierwszą,
trzecią i piątą. Z taką sytuacją mamy często
do czynienia w praktyce, ponieważ opiekunowie
ponoszą wysokie koszty szczepień zalecanych
(przeciwko MenB, MenC, rotawirusom, pneumokokom), decydują się na skorzystanie z bezpłatnych
szczepień obowiązkowych – nieskojarzonych.
Nie sposób pominąć faktu, że omawiana szczepionka
przeciwko MenB ma niebanalną cenę. Bexsero
należy do najdroższych preparatów szczepionkowych, a biorąc pod uwagę liczbę dawek,
które należy zastosować, aby zrealizować cały
schemat szczepień, profilaktyka zakażeń wywołanych
przez MenB staje się kosztownym przedsięwzięciem.
Jak dotąd, szczepionka ta nie jest
refundowana dla żadnej grupy ryzyka, nawet dla
chorych bez śledziony czy po przeszczepieniu komórek
hematopoetycznych. Pozostaje mieć nadzieję,
że w przyszłości – podobnie jak w niektórych
krajach na świecie – szczepienia przeciwko MenB
trafią na listę szczepień refundowanych, przynajmniej
dla pacjentów z grup ryzyka.
Opóźnienia w realizacji szczepień przeciwko meningokokom grupy B
Niestety w ostatnich miesiącach poprzedzających
publikację tego artykułu obserwuje się duże trudności z dostępem preparatu Bexsero w Polsce, co w większości przypadków uniemożliwia realizację
szczepień zgodnie z planem (szczepionka obecnie jest już
dostępna - przyp. red.). Jest to związane
ze zwiększonym zapotrzebowaniem na szczepionkę
na świecie. Według informacji od producenta,
preparat będzie ponownie dostępny w drugim
kwartale 2016 roku. U dzieci, u których już rozpoczęto
schemta szczepień, lecz nie można go kontynuować
ze względu na niedostępność szczepionki,
należy to zrobić, gdy tylko szczepionka ponownie
pojawi się na rynku, postępując zgodnie z pierwotnie
założonym schematem i uwzglęnieniem już
podanych dawek. Producent szczepionki zauważa,
że w schemacie dawkowania podano minimalne
odstępy czasu, a wybór schematu szczepienia zależy
od wieku, w którym podano pierwszą dawkę
szczepionki. Jeśli na przykład niemowlę przyjęło 1 dawkę szczepionki w pierwszym półroczu życia, a potem nie było szczepione ze względu na brak
preparatu i obecnie jest już w drugim półroczu
życia, to dalsze szczepienie należy kontynuować
według schematu 3+1, uwzględniając podaną już
dawkę, czyli podać jeszcze 3 dawki szczepionki.
Wyjątkiem jest sytuacja, gdy w związku z bardzo
dużym opóźnieniem dziecko osiągnie wiek, w którym podaje się znacznie mniej dawek szczepionki
– na przykład w pierwszym półroczu życia
dziecku podano 1 dawkę szczepionki, potem nastąpiła
przerwa w realizacji szczepień, a aktualnie
dziecko skończyło już 2. rok życia. W takim
przypadku nie trzeba podawać kolejnych 3 dawek
szczepionki (koniecznych do uzupełnienia pierwotnego
schematu 3+1), ponieważ dzieciom >2. roku
życia wystarczy podać 2 dawki w co najmniej
2-miesięcznym odstępie. Należy więc zastosować
schemat należny dla aktualnego wieku.
Podsumowanie
Szczepionka przeciwko MenB jest skuteczna i bezpieczna, dlatego należy ją proponować w ramach szczepień zalecanych wszystkim dzieciom, a przede wszystkim pacjentom z grup ryzyka. Jej wprowadzenie na rynek daje nadzieję na ograniczenie zapadalności na IChM. W zestawieniu z ogólnodostępnymi szczepieniami przeciwko meningokokom grupy A, C, W135 i Y zapewnia kompleksową ochronę przed najważniejszymi klinicznie grupami N. meningitidis.
Piśmiennictwo:
1. Stephens D.S., Greenwood B., Brandtzaeg P.: Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis. Lancet, 2007; 369: 2106–22102. Neisseria meningitidis. https://microbewiki.kenyon.edu (cyt. 31.03.2016)
3. van Deuren M., Brandtzaeg P., van der Meer J.W.M.: Update on meningococcal disease with emphasis on pathogenesis and clinical management. Clin. Microbiol. Rev., 2000; 13: 144–166
4. Waśko I., Hryniewicz W., Skoczyńska A.: Significance of Meningococcal Hyperinvasive Clonal Complexes and their Influence on Vaccines Development. Pol. J. Microbiol., 2015; 64 (4): 313–321
5. Wetzler L.M.: Zakażenia wywołane przez meningokoki. [W:] Kasper D.L., Fauci A.S. (red.): Harrison – Choroby zakaźne. Czelej, Lublin 2012
6. Inwazyjna choroba meningokokowa w Polsce w 2014 roku. Wstępne dane KOROUN. Warszawa, 24.07.2015
7. Skoczynska A., Kucha A., Waśko I. i wsp.: Inwazyjna choroba meningokokowa u chorych poniżej 20. roku życia w Polsce w latach 2009–2011. Pediatr. Pol., 2012; 87 (5): 438–443
8. Skoczyńska A.: Szczepionki przeciw zakażeniom meningokokowym. www.szczepienia.pzh.gov.pl/ (cyt. 31.03.2016)
9. Harrison L.H.: Epidemiological profile of meningococcal disease in United States. Clin. Infect. Dis., 2010; 50 (supl. 2): S37–44
10. Rabab Z.J., Messonnier N.E., Tevi-Benissan C. i wsp.: Global epidemiology of invasive meningococcal disease. Popul. Health Metr., 2013; 11 (1): 17
11. Galloway W., Stehr-Green P., McNicholas A., O’Hallahan J.: Use of an observational cohort study to estimate the effectiveness of the New Zealand group B meningococcal vaccine in children aged under 5 years. Int. J. Epidemiol., 2009; 38 (2): 413–418
12. Bjune G., Hoiby E.A., Gronnesby J.K. i wsp.: Effect of outer membrane vesicle vaccine against group B meningococcal disease in Norway. Lancet, 1991; 338: 1093–1096
13. Holst J., Oster P., Arnold R. i wsp.: Vaccines against meningococcal serogroup B disease containing outer membrane vesicles (OMV). Hum. Vaccin. Immunother., 2013; 9 (6): 1241–1253
14. Caron F., du Châtelet I.P., Leroy J.P. i wsp.: From tailor-made to ready-to-wear meningococcal B vaccines: longitudinal study of a clonal meningococcal B outbreak. Lancet Infect. Dis., 2011; 11 (6): 455–463
15. de Moraes J.C., Perkins B.A., Camargo M.C. i wsp.: Protective efficacy of a serogroup B meningococcal vaccine in Sao Paulo, Brazil. Lancet, 1992; 340 (8827): 1074–1078
16. Sette A., Rappuoli R.: Review: Reverse Vaccinology: Developing Vaccines in the Era of Genomics. Immunity, 2010; 33 (4): 530–541
17. Charakterystyka produktu leczniczego Bexsero
18. Stehr-Green P., Radke S., Kieft C. i wsp.: The risk of simple febrile seizures after immunisation with a new group B meningococcal vaccine, New Zealand. Vaccine, 2008; 26 (6): 739–742
19. Medini D., Stella M., Wassil J.: MATS: Global coverage estimates for 4CMenB, a novel multicomponent meningococcal B vaccine. Vaccine, 2015; 33: 2629–2636
20. Waśko I., Hong E., De Paola R. i wsp.: High predicted strain coverage by the multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) in Poland. Vaccine, 2016; 34: 510–515
21. Vogel U., Taha M.K., Vazquez J.A. i wsp.: Predicted strain coverage of a meningococcal multicomponent vaccine (4CMenB) in Europe: a qualitative and quantitative assessment. Lancet Infect. Dis., 2013; 13 (5): 416–425
22. UpToDate: Meningococcal group B vaccine: Drug information
23. Global Distribution of Invasive Meningococcal Disease by Serogroup (A, B, C, W-135, X, Y) www.meningitisinfo.com/Epidemiology_ssi.aspx (cyt. 31.03.2016)
24. Rosenstein N.E., Perkins B.A., Stephens D.S. i wsp.: Meningococcal disease. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 1378–1388
25. Komunikat Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 16 października 2015 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2016. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia, poz. 63 (19 października 2015 r.)
26. Gossger N., Snape M.D., Yu L.M. i wsp.: Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial. JAMA, 2012; 307 (6): 573–582
27. Prymula R., Esposito S., Zuccoti G.V. i wsp.: A phase 2 randomized controlled trial of a multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (I). Effects of prophylactic paracetamol on immunogenicity and reactogenicity of routine infant vaccines and 4CMenB. Hum. Vaccin. Immunother., 2014; 10: 1993–2004
28. Vesikari T., Esposito S., Prymula R. i wsp.: Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet, 2013; 381 (9869): 825–835
29. General recommendations on immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, 2011; 60 (RR 02): 1–60 (www.mp.pl/szczepienia/artykuly/wytyczne/)