Pitolisant (opis profesjonalny)

Działanie - Pitolisant

Mechanizm działania

Pitolisant jest silnie działającym wysoce selektywnym kompetycyjnym antagonistą receptora histaminowego H3 oraz odwrotnym agonistą tego receptora. Poprzez blokadę autoreceptorów histaminowych pitolisant poprawia aktywność neuronów histaminergicznych mózgu – głównego układu pobudzenia rozpowszechniającego projekcje do całego mózgu. Lek moduluje również różne układy neuroprzekaźników, zwiększając uwalnianie acetylocholiny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu. Nie stwierdzono jednak, aby pitolisant zwiększał uwalnianie dopaminy w prążkowiu, w tym w jądrze półleżącym.

U pacjentów z narkolepsją, z katapleksją lub bez niej, pitolisant poprawia jakość stanu czuwania i wydłuża jego długość, jak również zwiększa czujność w ciągu dnia; parametry te mierzono przy użyciu obiektywnych skal zdolności do utrzymania stanu czuwania (np. testu utrzymania czuwania, MWT) oraz uwagi (np. test SART).

Farmakokinetyka

Pitolisant po podaniu p.o. dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, t_max wynosi ok. 3 h. W >90% wiąże się z białkami osocza. Metabolizm pitolisantu przebiega przy udziale izoenzymów CYP3A4 oraz CYP2D6. Główne niesprzężone metabolity to pochodne hydroksylowane w kilku pozycjach oraz produkty rozszczepienia pitolisantu. Głównym, nieaktywnym metabolitem jest kwas karboksylowy. Zidentyfikowano kilka sprzężonych metabolitów, z których główne (nieaktywne) to dwa koniugaty kwasowego metabolitu pitolisantu z glicyną i glukuronid metabolitu ketonowego powstałego z monohydroksylowanego pitolisantu.
t_1/2 pitolisantu w osoczu wynosi 10–12 h. Po wielekrotnym podaniu, stan stacjonarny jest osiągany po 5–6 dniach stosowania, co prowadzi do zwiększenia stężenia w surowicy o ok. 100%. Zmienność osobnicza jest dość duża. Lek wydalany jest głównie z moczem (ok. 63%) w postaci nieaktywnego niesprzężonego metabolitu oraz metabolitu sprzężonego z glicyną. 25% dawki jest wydalana z wydychanym powietrzem, a niewielki odsetek (<3%) z kałem.

Wskazania do stosowania - Pitolisant

Narkolepsja z katapleksją lub bez niej u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6. rż.

Przeciwwskazania stosowania - Pitolisant

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa i Pugha), okres karmienia piersią.

Zaburzenia psychiczne
U osób z chorobami psychicznymi w wywiadzie przyjmujących pitolisant zgłaszano występowanie myśli samobójczych. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, takimi jak poważne zaburzenia lękowe lub ciężka depresja z ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
W przypadku występowania zaburzeń czynności nerek lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg skali Childa i Pugha) należy zachować ostrożność i odpowiednio dostosować dawkowanie. Nie stosować u osób z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa i Pugha).

Zaburzenia żołądka i jelit
U pacjentów przyjmujących pitolisant stwierdzono występowanie zaburzeń żołądka i jelit. Należy zachować ostrożność u osób z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi związanymi z nadkwaśnością lub w przypadku jednoczesnego podawania środków mogących podrażniać błonę śluzową żołądka (np. kortykosteroidy, NLPZ).

Zaburzenia odżywiania
Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom ze znaczną otyłością lub ciężką anoreksją. W przypadku znacznej zmiany masy ciała należy ponownie ocenić leczenie.

Zaburzenia kardiologiczne
W dwóch badaniach wpływu pitolisantu na odstęp QT, podawanie dawek pitolisantu 108–216 mg, czyli 3–6-krotnie większych niż zalecane dawki terapeutyczne, spowodowało wydłużenie odstępu QTc w stopniu łagodnym lub umiarkowanym (10–13 ms). W badaniach klinicznych podczas stosowania leczniczych dawek pitolisantu nie stwierdzono specyficznych sygnałów bezpieczeństwa dotyczących serca. Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobą serca, przyjmujących jednocześnie inne leki wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji, pacjentów przyjmujących jednocześnie leki znacznie zwiększające c_max i AUC pitolisantu oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Padaczka
W badaniach na zwierzętach, po podaniu dużych dawek pitolisantu stwierdzano występowanie drgawek. W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek nasilenia padaczki u jednego pacjenta cierpiącego na tę chorobę. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką padaczką.

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po jego zakończeniu. Pitolisant może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, dlatego pacjentki stosujące tę metodę antykoncepcji powinny stosować alternatywną, skuteczną metodę zapobiegania ciąży.

Interakcje z innymi lekami
Należy unikać łączenia pitolisantu z substratami CYP3A4 mającymi mały indeks terapeutyczny.

Efekt z odbicia
W badaniach klinicznych nie stwierdzono efektu z odbicia, niemniej należy monitorować pacjentów, którzy kończą leczenie pitolisantem.

Nadużywanie leku
Zgodnie z danymi klinicznymi (specyficzne badanie potencjału nadużywania u ludzi przy dawkach 36–216 mg u osób dorosłych i obserwowane działania niepożądane związane z nadużywaniem w badaniach fazy 3) pitolisant wykazywał mały potencjał uzależniający lub jego brak.

Interakcje - Pitolisant

W mikrosomach wątrobowych pitolisant i jego główne metabolity nie hamują w znaczącym stopniu działania cytochromów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ani CYP3A4, podobnie jak izoform UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7. Pitolisant jest umiarkowanie silnym inhibitorem CYP2D6. Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 oraz CYP2B6 w warunkach in vitro. Można się spodziewać znaczących klinicznie interakcji z substratami CYP3A4 i CYP2B6 oraz przez ekstrapolację – z substratami UDP-glukuronylotransferazy, CYP2C oraz glikoproteiny P. Badania in vitro wykazują, iż pitolisant nie jest ani substratem ani inhibitorem ludzkiej glikoproteiny P oraz BCRP. Pitolisant nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3. Nie jest znaczącym inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K w badanym stężeniu. Wykazuje ponad 50% inhibicję wobec OCT1.

Leki przeciwdepresyjne
Trój- lub czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, klomipramina, mirtazapina) działając antagonistycznie na receptor H₁ mogą neutralizować działanie endogennej histaminy uwolnionej w mózgu w wyniku leczenia i przez to zmniejszać jego skuteczność.

Leki przeciwhistaminowe
Antagoniści receptora H₁ przenikające przez barierę krew-mózg (np. maleinian feniraminy, chlorfeniramina, difenhydramina, prometazyna, mepyramina, doksylamina) mogą zmniejszać skuteczność działania pitolisantu.

Substancje wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko wystąpienia zaburzeń repolaryzacji
Należy dokładnie monitorować jednoczesne przyjmowanie tych substancji z pitolisantem.

Induktory enzymów
W przypadku jednoczesnego podawania pitolisantu z ryfampicyną w dawkach wielokrotnych znaczącemu zmniejszeniu ulegały średnie c_max pitolisantu (o ok. 39%) oraz AUC (o ok. 50%). Należy zachować ostrożność stosując równolegle pitolisant z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenobarbitalem, karbamazepiną, fenytoiną, preparatami dziurawca zwyczajnego). Jednoczesne podawanie obu substancji czynnych należy monitorować klinicznie oraz ewentualnie dostosować dawkowanie podczas jednoczesnego podawania obu substancji i tydzień po zakończeniu leczenia induktorem.

Probenecyd
W badaniu klinicznym z wielokrotnymi dawkami, jednoczesne przyjmowanie pitolisantu z probenecydem zmniejszało AUC pitolisantu o ok. 34%.

Inhibitory CYP2D6
Paroksetyna podawana równolegle z pitolisantem znacząco zwiększała średnią wartość c_max (o ok. 47%) oraz AUC_0-72h (o ok. 105%) pitolisantu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, wenlafaksyną, duloksetyną, bupropionem, chinidyną, terbinafiną, cynakalcetem); należy również rozważyć dostosowanie dawki.

Substraty CYP3A4 i CYP2B6
Z badań in vitro wynika, że pitolisant oraz jego główne metabolity w stężeniach terapeutycznych mogą indukować CYP3A4 i CYP2B6 oraz – przez ekstrapolację – CYP2C, UDP-glukuronylotransferazy oraz glikoproteinę P (P-gp). Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących znaczenia tych interakcji. Należy unikać jednoczesnego podawania pitolisantu z substratami CYP3A4 mającymi mały indeks terapeutyczny (np. z lekami immunosupresyjnymi, docetakselem, inhibitorami kinazy, cisaprydem, pimozydem, halofantryną). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania innych substratów CYP3A4, substratów CYP2B6 (np. efawirenz, bupropion), CYP2C (np. repaglinid, fenytoina, warfaryna), P-gp (np. dabigatran, digoksyna) i UDP-glukuronylotransferazy (np. morfina, paracetamol, irynotekan) oraz monitorować ich skuteczność w warunkach klinicznych.

Doustne środki antykocepcyjne
Pitolisant może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zastosować dodatkową skuteczną metodę antykoncepcyjną.

Substraty OCT1
Pitolisant może hamować transportery kationów organicznych 1 (OCT1). Mimo że nie ustalono znaczenia klinicznego tego działania, zaleca się ostrożność w przypadku równoległego stosowania np. z metforminą.

Modafinil, hydroksymaślan sodu
U zdrowych ochotników oceniano jednoczesne przyjmowanie pitolisantu ze standardowo stosowanymi w leczeniu narkolepsji modafinilem lub hydromaślanem sodu. Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Działania niepożądane - Pitolisant

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi są: nietypowe zmniejszenie masy ciała (0,09%) oraz spontaniczne poronienia (0,09%).

Często: bezsenność, zaburzenia lękowe, rozdrażnienie, depresja, zaburzenia snu, ból głowy, zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia równowagi, drżenia, nudności, wymioty, niestrawność, zmęczenie.

Niezbyt często: zmniejszony apetyt, zwiększony apetyt, zatrzymanie płynów, pobudzenie, omamy, chwiejność emocjonalna, nietypowe sny, zaburzenia snu, bezsenność śródnocna, trudności w zasypianiu, bezsenność graniczna, nerwowość, napięcie, apatia, koszmary senne, niepokój, atak paniki, zmniejszone libido, zwiększone libido, myśli samobójcze, dyskineza, zaburzenia równowagi, katapleksja, zaburzenia uwagi, dystonia, zespół on-off, hipersomnia, migrena, nadpobudliwość psychoruchowa, zespół niespokojnych nóg, senność, padaczka, bradykinezja, parestezje, zmniejszona ostrość widzenia, kurcz powiek, szumy uszne, skurcze dodatkowe, bradykardia, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, uderzenia gorąca, ziewanie, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej, ból z nadbrzuszu, zaparcie, choroba refluksowa przełyku, nieżyt żołądka, ból żołądka i jelit, nadkwaśność, parestezje w obrębie jamy ustnej, dolegliwości żołądkowe, rumień, świąd, wysypka, nadmierna potliwość, bóle stawów, ból pleców, sztywność mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, mialgia, bóle kończyn, częstomocz, krwotoki maciczne, astenia, ból w klatce piersiowej, nietypowe samopoczucie, złe samopoczucie, obrzęki, obrzęk obwodowy, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG, zwiększenie częstości pracy serca, zwiększenie aktywności GGTP.

Rzadko: jadłowstręt, żarłoczność, zaburzenia łaknienia, nietypowe zachowanie, stan splątania, obniżony nastrój, pobudliwość, obsesyjne myśli, dysforia, halucynacje hipnopompiczne, objawy depresyjne, halucynacje hipnagogiczne, zaburzenia umysłowe, utrata przytomności, napięciowy ból głowy, zaburzenia pamięci, słaba jakość snu, wzdęcia, dysfagia, wzdęcia z oddawaniem gazów, odynofagia, zapalenie jelit, wykwity skórne o podłożu toksycznym, nadwrażliwość na światło, ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, poronienie spontaniczne, ból, nocne poty, uczucie ucisku, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, nieprawidłowy ogólny stan fizyczny, nieprawidłowa repolaryzacja w EKG, odwrócenie załamka T w EKG.

Dzieci i młodzież
Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych. Najczęstszymi związanymi z leczeniem działaniami niepożądanymi w tej populacji były: ból głowy (11%), bezsenność (5,5%) i nadciśnienie tętnicze (2,7%).

Przedawkowanie
Objawy mogą obejmować: bóle głowy, bezsenność, rozdrażnienie, nudności i ból brzucha. Brak antidotum, zaleca się hospitalizację oraz monitorowanie czynności życiowych.

Ciąża i laktacja - Pitolisant

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie stosowania pitolisantu oraz, ze względu na długi t_1/2 leku i/lub jego metabolitów, przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia. Pitolisant i/lub jego metabolity mogą zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, dlatego należy zastosować alternatywną, skuteczną metodę zapobiegania ciąży.

Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pitolosantu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie leku przez barierę łożyska u zwierząt oraz szkodliwe działanie na reprodukcję, w tym działanie teratogenne. Nie należy stosować pitolisantu u kobiet w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią
Wykazano przenikanie pitolisantu i/lub jego metabolitów do mleka samic zwierząt. Podczas leczenia pitolisantem nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Pitolisant

P.o., 1 ×/d podczas śniadania. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Dawkowanie indywidualne.

Dorośli

Początkowo przez tydzień 9 mg/d; w 2. tygodniu dawkę można zwiększyć do 18 mg/d lub zmniejszyć do 4,5 mg/d; w 3. tygodniu dawkę można zwiększyć do 36 mg/d. W każdym momencie leczenia dawkę można zmniejszyć (do 4,5 mg/d) lub zwiększyć (dawka maks. 36 mg/d) w zależności od odpowiedzi pacjenta na lek. Dane dotyczące długoterminowej skuteczności leku są ograniczone, dlatego dalsza skuteczność leczenia powinna być regularnie oceniana przez lekarza.

Populacje szczególne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawka maks. 18 mg/d.
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa i Pugha) 2 tyg. po rozpoczęciu leczenia dawkę można zwiększyć do maks. 18 mg/d. Pitolisant jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa i Pugha).
Dane dotyczące stosowania leku u osób w podeszłym wieku są ograniczone, dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu nerek i wątroby.

Dzieci i młodzież

Początkowo przez tydzień 4,5 mg/d; w 2. tygodniu dawkę można zwiększyć do 9 mg/d; w 3. tygodniu dawkę można zwiększyć do 18 mg/d; w 4. tygodniu u dzieci o masie ciała >40 kg dawkę można zwiększyć do 36 mg/d. W każdym momencie leczenia dawkę można zmniejszyć (do 4,5 mg/d) lub zwiększyć (do dawki maks. 36 mg/d u dzieci o mc. >40 kg lub 18 mg/d u dzieci o mc. <40 kg) w zależności od odpowiedzi pacjenta na lek.

Osoby wolno metabolizujące
W przypadku osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 narażenie ogólnoustrojowe na lek może być do 3 razy większe w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi przy udziale tego izoenzymu. W schemacie zwiększania dawki należy uwzględnić zwiększoną ekspozycję.

Uwagi dla Pitolisant

Pitolisant ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjentów z nadmierną sennością, którzy przyjmują pitolisant, należy poinformować, iż ich poziom czuwania może nie wrócić do normy. Pacjentów nadmiernie sennych w ciągu dnia, w tym osoby przyjmujących pitolisant, należy często oceniać pod względem ich poziomu senności oraz, w razie potrzeby, zalecić im powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz wykonywania jakichkolwiek innych potencjalnie niebezpiecznych czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające pitolisant