Selumetynib (opis profesjonalny)

Działanie - Selumetynib

Mechanizm działania
Selumetynib jest selektywnym inhibitorem kinaz kinazy białkowej aktywowanej mitogenami 1 i 2 (MEK 1 i 2). MEK1 i MEK2 są kinazami białkowymi, które uczestniczą w kaskadzie przekazywania sygnału RAS-RAF-MEK-ERK. Kaskada ta uczestniczy w regulacji wielu różnych procesów komórkowych, w tym apoptozy, progresji cyklu komórkowego, migracji komórek, różnicowania, metabolizmu i proliferacji. Onkogenne mutacje wywołujące zaburzenia tego szlaku mogą z jednej strony prowadzić do nowotworów, a z drugiej, do wad rozwojowych. Selumetynib blokując działanie MEK, hamuje wzrost linii komórkowych z aktywacją szlaku RAF-MEK-ERK. W związku z tym może hamować proliferację i przeżycie komórek nowotworowych z aktywacją tego szlaku.

Farmakokinetyka
Parametry farmakokinetyczne u dorosłych zdrowych i z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi są podobne do parametrów obserwowanych u dzieci i młodzieży w wieku 3 do ≤18 lat z neurofibromatozą typu 1. U dorosłych pacjentów wartości c_max i AUC zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 25–100 mg.
Po podaniu p.o. selumetynib jest szybko wchłaniany, a t_max wynosi 1–1,5 h. Minimalną kumulację, wynoszącą ok. 1,1-krotność dawki, obserwowano w stanie stacjonarnym przy podawaniu leku 2 ×/d. Analiza farmakokinetyki populacyjnej, obejmująca dzieci i młodzież z neurofibromatozą typu 1 i nieoperacyjnymi nerwiakowłókniakami splotowatymi, pacjentów dorosłych z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi oraz zdrowe osoby dorosłe, wykazała, że jednoczesne podanie posiłku o małej lub dużej zawartości tłuszczów spowodowało średnie zmniejszenie AUC selumetynibu w porównaniu ze stanem na czczo, odpowiednio o 23,1% i 20,7%, co nie zostało uznane za istotne klinicznie. Wiązanie z białkami osocza ludzkiego w warunkach in vitro wynosi 98,4%. Selumetynib wiąże się w surowicy głównie z albuminami (96,1%) i w mniejszym stopniu z α-1 kwaśną glikoproteiną (<35%). W warunkach in vitro selumetynib podlega reakcjom metabolicznym 1 fazy, m.in. utlenianiu łańcucha bocznego, N-demetylacji i utracie łańcucha bocznego, tworząc amidy i metabolity kwasów. CYP3A4 jest dominującą izoformą odpowiedzialną za metabolizm oksydacyjny selumetynibu, w mniejszym stopniu zaangażowane są CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A5. Badania w warunkach in vitro wskazują, że selumetynib podlega także bezpośrednim reakcjom metabolicznym 2 fazy, tworząc koniugaty glukuronidu, głównie z udziałem enzymów UGT1A1 i UGT1A3. Glukuronidacja stanowi istotną drogę eliminacji metabolitów selumetynibu w fazie 1, z udziałem kilku izoform UGT. Po podaniu selumetynibu znakowanego izotopem ¹⁴C zdrowym mężczyznom selumetynib w postaci niezmienionej (ok. 40% radioaktywności) z innymi metabolitami, m.in. glukuronidem imidazoindazolu (ok. 22%), glukuronidem selumetynibu (7%), N-demetylo-selumetynibem (3%) i N-demetylo metabolitem kwasu karboksylowego (4%) odpowiadały za większość radioaktywności w ludzkim osoczu. N-demetylo-selumetynib odpowiada za <10% stężenia selumetynibu w osoczu u ludzi, ale ma ok. 3–5 razy silniejsze działanie niż związek macierzysty; odpowiada za ok. 21–35% całkowitego działania farmakologicznego. U dzieci i młodzieży, po podaniu dawki wynoszącej 25 mg/m² pc., średni t_1/2 w fazie eliminacji wyniósł ok. 6,2 h. U zdrowych dorosłych, po podaniu p.o. pojedynczej dawki 75 mg selumetynibu znakowanego izotopem, 59% dawki wykrywano w kale (19% w postaci niezmienionej), natomiast 33% podanej dawki (<1% w postaci niezmienionej) wykrywano w moczu przez 9 dni.
Ekspozycję na selumetynib badano u osób zdrowych oraz osób ze schyłkową niewydolnością nerek. Ponieważ ekspozycja w grupie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek była podobna do ekspozycji w grupie osób z prawidłową czynnością tych narządów, nie przeprowadzono badań z udziałem osób z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek; można oczekiwać, że zaburzenia czynności nerek nie będą miały znaczącego wpływu na ekspozycję na selumetynib. Wykazano, że w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby AUC znormalizowane dla całkowitej dawki selumetynibu oraz AUC niezwiązanego leku wyniosły odpowiednio 86% i 69%, w porównaniu z wartościami u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Z kolei AUC selumetynibu było większe u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa i Pugha) i ciężkimi (klasa C wg skali Childa i Pugha) zaburzeniami czynności wątroby; wartości AUC dla dawki całkowitej i AUC niezwiązanego leku wyniosły odpowiednio 159% i 141% (klasa B wg skali Childa i Pugha) oraz 157% i 317% (klasa C wg skali Childa i Pugha) wartości odnotowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Wskazania do stosowania - Selumetynib

Monoterapia w leczeniu objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) u dzieci i młodzieży w wieku ≥3 lat z neurofibromatozą typu 1 (NF1).

Przeciwwskazania stosowania - Selumetynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
W badaniu klinicznym, do którego nie włączono dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności lewej komory serca w wywiadzie lub z początkową wartością LVEF poniżej dolnej granicy normy, odnotowano przypadki bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej, które wystąpiły u 26% badanych dzieci i młodzieży. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia takich objawów wyniosła 232 dni. U dzieci i młodzieży, które uczestniczyły w programie rozszerzonego dostępu do leku, liczba poważnych przypadków zmniejszenia LVEF związanego z selumetynibem była niewielka. LVEF należy oceniać w badaniu EKG przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia wartości początkowych; przed rozpoczęciem leczenia LVEF powinna być wyższa niż przyjęta dolna granica normy. Badanie LVEF należy przeprowadzać co ok. 3 mies. lub częściej, według wskazań klinicznych. W przypadku zaobserwowania zmniejszenia LVEF może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia.

Zaburzenia czynności oczu
U dzieci i młodzieży otrzymujących selumetynib odnotowano działania niepożądane, polegające na niewyraźnym widzeniu. U dorosłych pacjentów z licznymi rodzajami nowotworów, otrzymujących selumetynib zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi oraz u jednego dziecka z gwiaździakiem włosowatokomórkowym, otrzymującego selumetynib w monoterapii, odnotowano pojedyncze przypadki odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki, centralnej surowiczej retinopatii i niedrożności naczyń żylnych siatkówki. Zaleca się badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i za każdym razem, gdy pacjent zgłosi nowe zaburzenia widzenia. Należy doradzać pacjentom, aby zgłaszali wszelkie nowe zaburzenia widzenia. U pacjentów z rozpoznanym odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki lub centralną surowiczą retinopatią bez zmniejszonej ostrości widzenia, badanie okulistyczne należy przeprowadzać co 3 tyg. do czasu ustąpienia objawów. U pacjentów ze zdiagnozowanymi tymi objawami niepożądanymi, u których ostrość widzenia jest zmieniona, należy przerwać terapię selumetynibem, a dawkę zmniejszyć, gdy terapia będzie wznawiana. Jeżeli rozpoznana zostanie niedrożność naczyń żylnych siatkówki, leczenie selumetynibem należy trwale zakończyć.

Wyniki badań laboratoryjnych wątroby
Podczas leczenia selumetynibem mogą wystąpić odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby, takie jak zwiększenie aktywności AST i ALT. Wyniki badań laboratoryjnych wątroby należy monitorować przed włączeniem selumetynibu i przynajmniej 1 ×/mies. w pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. W przypadku odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby może być konieczne tymczasowe przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia.

Objawy ze strony skóry i tkanki podskórnej
W badaniu klinicznym obserwowano bardzo częste występowanie wysypki skórnej (w tym wysypki grudkowo-plamistej i wysypki trądzikopodobnej), zanokcicy i zmian dotyczących włosów. U dzieci w wieku 3–11 lat częściej obserwowano suchość skóry, zmianę koloru włosów, zanokcicę i wysypkę grudkowo-plamistą, a u dzieci w wieku popokwitaniowym częściej obserwowano wysypkę trądzikopodobną.

Suplementacja witaminy E
Pacjentom należy doradzić, aby nie przyjmowali żadnych suplementów witaminy E. Kapsułki preparatu selumetynibu zawierają jako substancję pomocniczą bursztynian glikolu polietylenowego 1000 d-alfa-tokoferylu (TPGS). U pacjentów przyjmujących równolegle leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe (np. warfarynę lub kwas acetylosalicylowy) duże dawki witaminy E mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia. U tych pacjentów należy częściej przeprowadzać badanie krzepliwości, w tym współczynnika INR lub czasu protrombinowego, aby w razie potrzeby, dostosować dawki leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych.

Kobiety w wieku rozrodczym
Selumetynibu nie zaleca się stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Interakcje - Selumetynib

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u zdrowych osób dorosłych.

Leki będące induktorami, inhibitorami lub substratami enzymów cytochromu P450 i białek transportowych
W warunkach in vitro selumetynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i CYP2E1, nie jest induktorem CYP1A2 i CYP2B6.
W warunkach in vitro selumetynib nie hamuje czynności białka BCRP, glikoproteiny P, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 i MATE2K, jeśli podaje się go w dawkach zalecanych u dzieci i młodzieży.
W warunkach in vitro selumetynib jest induktorem CYP3A4 oraz hamuje działanie UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 i UGT1A9, nie oczekuje się jednak, aby miało to znaczenie kliniczne.
W warunkach in vitro selumetynib jest substratem dla białka BCRP i glikoproteiny P, ale jest mało prawdopodobne, by podlegał klinicznie istotnym interakcjom z lekami wpływającymi na aktywność tych białek transportowych.

Inhibitory CYP3A4 i CYP219
Wykazano, że u zdrowych dorosłych osób równoczesne stosowanie selumetynibu z silnym inhibitorem CYP3A4 (itrakonazol w dawce 200 mg 2 ×/d przez 4 dni) zwiększało c_max selumetynibu o 19%, a jego AUC o 49%. Równoległe stosowanie u zdrowych dorosłych selumetynibu z flukonazolem – silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (w dawce 200 mg 1 ×/d przez 4 dni) zwiększało c_max selumetynibu o 26%, a jego AUC o 53%. Równoległe stosowanie erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, lub fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2C19 i CYP2D6, prawdopodobnie zwiększy AUC selumetynibu o ok. 30–40% i c_max o ok. 20%. Należy unikać równoległego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyna, sok z grejpfrutów, ketokonazol p.o.) i CYP2C19 (np. tiklopidyna). Należy unikać równoległego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyna i flukonazol) oraz CYP2C19 (np. omeprazol). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych, a dawkę selumetynibu należy zmniejszyć.

Induktory CYP3A4
Wykazano, że równoległe stosowanie selumetynibu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 (w dawce 600 mg/d przez 8 dni), zmniejszało c_max selumetynibu o 26%, a jego AUC o 51%. Należy unikać równoległego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny, ziela dziurawca zwyczajnego) lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 i selumetynibu.

Substraty OAT3
W warunkach in vitro selumetynib jest inhibitorem OAT3. Nie można wykluczyć potencjalnego, istotnego klinicznie, wpływu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych substratów OAT3 (np. metotreksatu i furosemidu).

Witamina E
Preparat selumetynibu zawiera bursztynian glikolu polietylenowego 1000 d-alfa-tokoferylu (TPGS) jako substancję pomocniczą. W warunkach in vitro TPGS jest inhibitorem glikoproteiny P i nie można wykluczyć, że może on powodować klinicznie istotne interakcje lekowe z substratami glikoproteiny P (np. digoksyną lub feksofenadyną). Należy unikać suplementacji witaminy E w trakcie leczenia selumetynibem, ponieważ jej duże dawki mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia.

Doustne środki antykoncepcyjne
Nie badano wpływu selumetynibu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie dodatkowej metody mechanicznej.

Leki zwiększające pH soku żołądkowego
Preparat selumetynibu w postaci kapsułek nie wykazuje rozpuszczania zależnego od odczynu pH, może być bez ograniczeń stosowany jednocześnie z lekami modyfikującymi pH żołądka (antagonistami receptora H₂ i inhibitorami pompy protonowej), z wyjątkiem omeprazolu (jest inhibitorem CYP2C19).

Działania niepożądane - Selumetynib

Bardzo często – działania niepożądane o różnych stopniach nasilenia: niewyraźne widzenie, wymioty, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, zanokcica, wysypka (inna niż trądzikopodobna, w tym wysypka ze świądem, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa), zmiany dotyczące włosów (w tym łysienie, zmiana koloru włosów), gorączka, epizody astenii (w tym uczucie zmęczenia), obrzęk obwodowy (w tym obrzęk miejscowy, opuchlizna obwodowa), zwiększenie aktywności CPK, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipoalbuminemia, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, zwiększenie ciśnienia tętniczego oraz następujące działania niepożądane o nasileniu ≥3. stopnia: biegunka, zanokcica.

Często – działania niepożądane o różnych stopniach nasilenia: duszność (wysiłkowa i spoczynkowa), suchość w jamie ustnej, obrzęk twarzy (w tym obrzęk okołooczodołowy) oraz następujące działania niepożądane o nasileniu ≥3. stopnia: wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka (inna niż trądzikopodobna, w tym wysypka ze świądem, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa), gorączka, zwiększenie aktywności CPK, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

Niezbyt często: – działania niepożądane o różnych stopniach nasilenia: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, niedrożność naczyń żylnych siatkówki.

Przedawkowanie
Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy uważnie monitorować pacjenta pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz w razie potrzeby stosować leczenie wspomagające z odpowiednim monitorowaniem. Brak swoistego leczenia przedawkowania. Dializa jest nieskuteczna.

Ciąża i laktacja - Selumetynib

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania selumetynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, włącznie z obumarciem zarodka i płodu.
Selumetynibu nie zaleca się stosować w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentkom należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania leku, zarówno mężczyznom, jak i kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przynajmniej przez 1 tydz. po jego zakończeniu. Ponieważ nie można wykluczyć, że selumetynib może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody mechanicznej.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy selumetynib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią i w związku z tym podczas leczenia selumetynibem należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie - Selumetynib

Leczenie selumetynibem powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z neurofibromatozą typu 1.

P.o., na czczo, kapsułki połykać w całości, nie należy spożywać posiłków ani napojów innych niż woda przez 2 h przed przyjęciem i 1 h po przyjęciu leku.

Zalecana dawka 25 mg/m² pc. 2 ×/d (co ok. 12 h), dawkę należy zaokrąglić do najbliższej wielokrotności wartości 5 lub 10 mg (maks. pojedyncza dawka 50 mg).
Leczenie należy kontynuować, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne, do czasu wystąpienia progresji nerwiakowłókniaków splotowatych lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Dane dotyczące pacjentów w wieku >18 lat są ograniczone, dlatego podejmując decyzję o kontynuacji leczenia do wieku dorosłego należy rozważyć korzyści i ryzyko dla pacjenta; nie należy rozpoczynać leczenia u osób dorosłych.

W przypadku wymiotów po przyjęciu leku, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną w zaplanowanym czasie.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, może być konieczne zmniejszenie dawki, czasowe wstrzymanie lub trwałe zakończenie podawania leku. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Nie zaleca się równoległego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19, należy rozważyć stosowanie alternatywnych leków. Jeśli podawanie tych inhibitorów jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki selumetynibu: jeśli pacjent przyjmuje dawkę 25 mg/m² pc. 2 ×/d – do 20 mg/m² pc. 2 ×/d, jeśli pacjent przyjmuje dawkę 20 mg/m² pc. 2 ×/d – do 15 mg/m² pc. 2 ×/d.

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową należy zmniejszyć do 20 mg/m² pc. 2 ×/d. Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u dzieci i młodzieży pochodzenia azjatyckiego, jednak pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <3 lat.

Uwagi dla Selumetynib

Selumetynib może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia zgłaszano uczucie zmęczenia, astenię i zaburzenia widzenia. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny.

Preparaty na rynku polskim zawierające selumetynib