Finerenon (opis profesjonalny)

Działanie - Finerenon

Mechanizm działania
Finerenon jest niesteroidowym selektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego, który regulującego transkrypcję genów i aktywowanego przez aldosteron i kortyzol. Wiązanie finerenonu z tym receptorem prowadzi do powstania specyficznego kompleksu receptor-ligand, który blokuje proces zaangażowania koaktywatorów transkrypcyjnych w procesy ekspresji mediatorów prozapalnych i prowłóknieniowych. Badania kliniczne wykazały istotne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu względem placebo. W badaniu odstępu QT w zapisie EKG z udziałem osób zdrowych wykazano, że finerenon nie wpływa na repolaryzację serca.

Farmakokinetyka
Farmakokinetyka finerenonu jest liniowa w zakresie dawek 1,25–80 mg (podawanych jako dawki pojedyncze, w postaci tabletek). Finerenon po podaniu p.o. wchłania się szybko i niemal całkowicie. Po przyjęciu leku na czczo, t_max wynosi 0,5–1,25 h. Farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 43,5%, lek ulega efektowi pierwszego przejścia w ścianie jelit i wątrobie. W warunkach in vitro finerenon jest substratem glikoproteiny P, jednak nie jest to istotne klinicznie, w związku z dużą przenikalnością leku w warunkach in vivo . Wykazano, że przyjmowanie finerenonu z bogatokalorycznymi pokarmami o dużej zawartości tłuszczu prowadziło do zwiększenia AUC o 21%, zmniejszenia c_max o 19% i wydłużenia t_max do 2,5 h. Ponieważ nie uznaje się tych zmian za istotne klinicznie, finerenon można przyjmować niezależnie od posiłków. W warunkach in vitro finerenon wiąże się z białkami osocza w 91,7%, głównym białkiem wiążącym jest albumina. Ok. 90% metabolizmu finerenonu odbywa się z udziałem CYP3A4, a 10% z udziałem CYP2C8. Cztery główne metabolity były wykrywane w osoczu. Wszystkie metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Eliminacja finerenonu z osocza następuje szybko, t₁ wynosi ok. 2–3 h. Ok. 80% podanej dawki jest wydalane z moczem, ok. 20% dawki z kałem. Wydalanie finerenonu w postaci niezmienionej jest niewielkie (<1% dawki z moczem w wyniku filtracji kłębuszkowej, <0,2% z kałem), większość dawki jest wydalana w postaci metabolitów.
Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały, żeby wiek pacjenta wpływał na parametry AUC i c_max finerenonu. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 60–<90 ml/min) nie miały wpływu na AUC i c_max finerenonu. Umiarkowane (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) lub ciężkie (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzenia czynności nerek wywoływały zwiększenie AUC finerenonu o 34-36% i nie miały wpływu na c_max. Nie obserwowano zmian ekspozycji na finerenon u pacjentów z marskością wątroby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z marskością wątroby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC całkowite finerenonu i AUC finerenonu w postaci niezwiązanej zwiększyły się odpowiednio o 38% i 55% i nie obserwowano żadnej zmiany c_max w porównaniu ze osobami zdrowymi. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała pacjenta wpływa na c_max finerenonu; oszacowano, że c_max osoby o masie ciała 50 kg jest o 38–51% większa w porównaniu do osoby o masie ciała 100 kg , jednak nie ma potrzeby dostosowywania dawki do masy ciała pacjenta.

Wskazania do stosowania - Finerenon

Leczenie przewlekłej choroby nerek (z albuminurią), powiązanej z cukrzycą typu 2., u dorosłych.

Przeciwwskazania stosowania - Finerenon

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Choroba Addisona. Równoległe stosowanie leków, będących silnymi inhibitorami CYP3A4, np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, kobicystat, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon.

Hiperkaliemia
U pacjentów leczonych finerenonem obserwowano hiperkaliemię. U niektórych osób jej ryzyko jest większe; do czynników ryzyka należą niski eGFR, wysokie stężenie potasu w surowicy i wcześniejsze epizody hiperkaliemii. U pacjentów, u których takie czynniki występują, należy rozważyć częstszą kontrolę stężenia potasu. Ryzyko hiperkaliemii może się również zwiększyć w przypadku równoległego przyjmowania leków, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy. Finerenonu nie należy podawać jednocześnie z diuretykami oszczędzającymi potas (np. amiloryd, triamteren) lub innymi antagonistami receptora mineralokortykoidowego (np. eplerenonem, esakserenonem, spironolaktonem, kanrenonem). Natomiast w przypadku przyjmowania jednocześnie z suplementami potasu, trimetoprimem lub trimetoprimem w skojarzeniu z sulfametoksazolem, należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie potasu w surowicy, może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia finerenonem. Rozpoczęcie leczenia finerenonem, a także jego dalsza kontynuacja są uzależnione od stężenia potasu we krwi: w przypadku stężenia potasu w surowicy >5 mmol/l nie należy rozpoczynać leczenia; leczenie finerenonem należy wstrzymać jeśli w jego trakcie stężenia potasu w surowicy wyniesie >5,5 mmol/l. Należy przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania w przypadku hiperkaliemii.

Zaburzenia czynności nerek
Ryzyko hiperkaliemii u osób stosujących finerenon zwiększa się wraz z pogorszeniem czynności nerek. Należy prowadzić ciągłe monitorowanie czynności tych narządów według potrzeb zgodnie z wytycznymi. Nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem u pacjentów z eGFR <25 ml/min/1,73 m², ponieważ dane kliniczne w takiej sytuacji są ograniczone. Należy przerwać leczenie finerenonem pacjentów, u których eGFR <15 ml/min/1,73 m².

Zaburzenia czynności wątroby
Nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań klinicznych u tych pacjentów, ale jest prawdopodobne znaczące zwiększenie ekspozycji na finerenon. W przypadku stosowania finerenonu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby może być wymagane dodatkowe monitorowanie z powodu zwiększenia ekspozycji na ten lek. Należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Niewydolność serca
W badaniach klinicznych finerenonu fazy III nie uczestniczyli pacjenci z rozpoznaną niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, klasy NYHA II–IV.

Leki wpływające na aktywność CYP3A4
Finerenonu nie należy stosować jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy podczas równoległego stosowania finerenonu z umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4. W trakcie leczenia finerenonem nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego.

Toksyczny wpływ na zarodek i płód
Finerenonu nie należy stosować w okresie ciąży, ewentualne zastosowanie powinno poprzedzić dokładnie rozważono korzyści z leczenia dla matki i ryzyko dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania finerenonu, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia finerenonem. Pacjentkom należy także doradzić, że nie należy karmić piersią w trakcie leczenia finerenonem.

Substancje pomocnicze
Preparat finerenonu w postaci tabletek powlekanych zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Finerenon

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie finerenonu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem, klarytromycyną, ketokonazolem, rytonawirem, nelfinawirem, kobicystatem, telitromycyną lub nefazodonem) jest przeciwwskazane, ponieważ mogą powodować istotne zwiększenie ekspozycji na finerenon.
Nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego podczas leczenia finerenonem, ponieważ oczekuje się, że zwiększają stężenie finerenonu w osoczu poprzez zahamowanie CYP3A4.
W przypadku równoległego stosowania umiarkowanych lub słabych inhibitorów CYP3A4 i finerenonu, może dojść do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, dlatego zaleca się kontrolowanie jego stężenia, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia lub zmian dawkowania finerenonu lub inhibitora CYP3A4. Wykazano, że jednoczesne stosowanie erytromycyny (500 mg 3 ×/d) prowadziło do 3,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,9-krotnego zwiększenia c_max finerenonu. Wykazano także, że werapamil (w postaci o kontrolowanym uwalnianiu, w dawce 240 mg 1 ×/d) prowadził odpowiednio do 2,7-krotnego i 2,2-krotnego zwiększenia AUC i c_max finerenonu. Symulacje farmakokinetyczne oparte na fizjologii wskazują z kolei, że przyjmowanie fluwoksaminy (100 mg 2 ×/d) zwiększa AUC (1,6-krotnie) i c_max (1,4-krotnie) finerenonu.

Induktory CYP3A4
Finerenonu nie należy stosować jednocześnie z ryfampicyną i innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, zielem dziurawca) lub z efawirenzem i innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Oczekuje się, że te induktory CYP3A4 wyraźnie zmniejszają stężenie finerenonu w osoczu i prowadzą do osłabienia działania terapeutycznego.

Substraty CYP3A4
W warunkach in vivo schemat dawek wielokrotnych 20 mg finerenonu podawanych 1 ×/d przez 10 dni nie miał istotnego wpływu na AUC midazolamu (substratu CYP3A4). Dlatego można wykluczyć jakiekolwiek klinicznie istotne działanie finerenonu hamujące lub indukujące CYP3A4.

Inhibitory CYP2C8
Wykazano, że jednoczesne stosowanie gemfibrozylu (w dawce 600 mg 2 ×/d), silnego inhibitora CYP2C8, zwiększało średnią wartość AUC i c_max finerenonu odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Nie uznaje się tego za klinicznie istotne.

Substraty CYP2C8
Wykazano, że pojedyncza dawka 20 mg finerenonu nie miała klinicznie istotnego wpływu na AUC ani c_max repaglinidu (substratu CYP2C8). Stwierdzono, że finerenon nie hamuje CYP2C8.

Substraty CYP2C9
Wykazano brak wzajemnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy finerenonem a warfaryną (substratem CYP2C9).

Substraty transporterów białkowych
Wykazano brak wzajemnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy finerenonem a digoksyną (substratem glikorpoteiny). Wielokrotne dawki 40 mg finerenonu 1 ×/d nie miały klinicznie istotnego wpływu na AUC i c_max rozuwastatyny jako substratu OATP.

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego
Wykazano, że wcześniejsze lub jednoczesne do podawania finerenonu leczenie inhibitorem pompy protonowej – omeprazolem (w dawce 40 mg 1 ×/d) nie miało wpływu na średnią wartość AUC i średnią wartość c_max finerenonu. Również jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku; wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu, nie miało żadnego wpływu na średnią wartość AUC finerenonu i zmniejszało średnią wartość c_max o 19%. Tych obserwacji nie uznano za klinicznie istotne.

Leki zwiększające stężenie potasu w surowicy
Finerenonu nie należy stosować jednocześnie z diuretykami oszczędzającymi potas (np. amiloryd, triamteren) i innymi antagonistami receptora mineralokortykoidowego (np. eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon), ponieważ leki te prawdopodobnie zwiększają ryzyko hiperkaliemii.
Zwiększonego ryzyka hiperkaliemii oczekuje się również w przypadku jednoczesnego stosowania z suplementami potasu i trimetoprimem lub trimetoprimem w skojarzeniu z sulfametoksazolem.

Leki o działaniu przeciwnadciśnieniowym
Ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania wielu leków o działaniu przeciwnadciśnieniowym. W takie sytuacji zaleca się regularne kontrolowanie ciśnienia tętniczego.

Działania niepożądane - Finerenon

Bardzo często: hiperkaliemia.

Często: hiponatriemia, hiperurykemia, niedociśnienie tętnicze, świąd, zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego.

Niezbyt często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny.

Przedawkowanie
Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest hiperkaliemia, w przypadku jej wystąpienia należy wdrożyć standardowe leczenie. Z powodu dużego stopnia wiązania z białkami osocza nie należy oczekiwać możliwości usunięcia finerenonu za pomocą dializy.

Ciąża i laktacja - Finerenon

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania finerenonu u kobiet w okresie ciąży, jednak badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia finerenonem. Finerenonu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania finerenonu, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy finerenon/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Finerenon

P.o., niezależnie od posiłku, nie należy przyjmować leku wraz z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym. W przypadku trudności z połknięciem tabletek, można je pokruszyć i zmieszać z wodą lub miękkim pokarmem bezpośrednio przed zażyciem.
Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie potasu w surowicy i eGFR. W przypadku stężenia potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l – można rozpocząć leczenie finerenonem, jeśli stężenie potasu wynosi >4,8–5 mmol/l – można rozważyć rozpoczęcie leczenia z dodatkową kontrolą stężenia potasu w ciągu pierwszych 4 tyg., w zależności od indywidualnej oceny klinicznej. Nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem gdy stężenie potasu w surowicy wynosi >5 mmol/l.
Zalecana dawka: eGFR ≥60 ml/min – 20 mg 1 ×/d; eGFR ≥25 do <60 ml/min – 10 mg 1 ×/d. Nie zaleca się stosowania finerenonu jeśli eGFR <25 ml/min. Dawka maks. 20 mg/d. Oznaczenia stężenia potasu i eGFR należy ponownie wykonać po 4 tyg. od rozpoczęcia leczenia, jego wznowienia lub zwiększenia dawki, a następnie okresowo; szczegółowe informacje na temat wykonywania tych badań oraz dostosowywania dawki finerenonu w zależności od ich wyników – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
U pacjentów przyjmujących finerenon jednocześnie z umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4, suplementami potasu, trimetoprimem lub trimetoprimem w skojarzeniu z sulfametoksazolem należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej. Jeśli pacjent musi przyjmować trimetoprim lub trimetoprim w skojarzeniu z sulfametoksazolem, konieczne może być tymczasowe przerwanie leczenia finerenonem.
Nie ma konieczności dostosowywania dawki na podstawie masy ciała. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku lub z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej, ale należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy rozpoczynać stosowania finerenonu.

Uwagi dla Finerenon

Finerenon nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające finerenon