Dupilumab (opis profesjonalny)

Działanie - Dupilumab

Mechanizm działania
Dupilumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4, które hamuje przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 (Il-4) i interleukiny 13 (Il-13). Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów przez IL-4 poprzez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz przekazywanie sygnałów przez IL-4, jak i IL-13 poprzez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry (AZS), astma, przewlekłe zapalenie błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP), świerzbiączka guzkowa (PN) i eozynofilowe zapalenie przełyku (EoE). Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2.
W badaniach klinicznych dotyczących AZS, leczenie dupilumabem wiązało się ze zmniejszeniem, w stosunku do stanu wyjściowego, stężenia biomarkerów odporności typu 2, takich jak chemokina regulowana przez grasicę i aktywację (TARC/CCL17), całkowite stężenie IgE w surowicy i stężenie IgE swoistych alergenowo w surowicy. W trakcie leczenia dupilumabem, u osób dorosłych i młodzieży z AZS, obserwowano zmniejszenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, biomarkera aktywności i nasilenia choroby. U dorosłych i młodzieży z astmą, leczenie dupilumabem, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało stężenie wydychanego tlenku azotu oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego poziomu IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. U dzieci w wieku 6–11 lat z astmą, leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało stężenie wydychanego tlenku azotu oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. Markery te zostały prawie maksymalnie stłumione po 2 tyg. leczenia, z wyjątkiem IgE, których poziom zmniejszał się wolniej. Efekty te utrzymywały się w trakcie leczenia.

Farmakokinetyka
Po podaniu s.c. pojedynczej dawki z zakresu 75-600 mg dupilumabu osobom dorosłym, mediana t_max wynosiła 3–7 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji oszacowano, że bezwzględna dostępność biologiczna dupilumabu po podaniu s.c. jest podobna u pacjentów z AZS, astmą, CRSwNP i EoE i mieści się w zakresie 61-64%. Stan stacjonarny uzyskano przed upływem 16 tyg. przy dawkowaniu 300 mg co 2 tyg., zarówno w przypadku zastosowania początkowej dawki nasycającej 600 mg jak i bez zastosowania takiej dawki. Ponieważ dupilumab jest rekombinowanym przeciwciałem, należy spodziewać się, że będzie katabolizowany w podobny sposób jak endogenna IgG. Jeśli dupilumab występuje w większych stężeniach, jego eliminacja następuje przede wszystkim w szlaku proteolitycznym, nieulegającym wysyceniu. W przypadku mniejszych stężeń dominuje eliminacja nieliniowa, powodując wysycenie IL-4R α, zależna od cząsteczki docelowej. Po ostatniej dawce podanej w stanie stacjonarnym, według jednego ze schematów dawkowania: 300 mg 1 ×/tydz., 1×/2 tyg. lub 1 ×/4 tyg. albo 200 mg 1×/2 tyg. lub 1 ×/4 tyg., mediana czasu do zmniejszenia stężenia leku poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosi 9–13 tyg. u dorosłych i młodzieży oraz jest ok. 1,5-krotnie większa u dzieci w wieku 6–11 lat i 2,5-krotnie większa u dzieci w wieku <6 lat. Z powodu nieliniowego klirensu ekspozycja na dupilumab zwiększa się wraz z dawką w sposób więcej niż proporcjonalny po pojedynczych dawkach s.c. z zakresu 75–600 mg.
Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że wiek nie wpływał na klirens dupilumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 6–17 lat z AZS, u dzieci w wieku 6 mies.–5 lat z AZS klirens zwiększał się z wiekiem, nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci w wieku <6 mies. lub <5 kg mc. z AZS. Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci w wieku <6 lat z astmą. U dzieci w wieku 6–11 lat z astmą stężenia w stanie stacjonarnym osiągnięto do 12. tyg., a w symulacji podania s.c. 300 mg 1 ×/4 tyg. u dzieci w wieku 6–11 lat i ≥15–<60 kg mc. otrzymano przewidywane c_min w stanie stacjonarnym podobne do tych, przy których wykazano skuteczność u dorosłych i młodzieży. U młodzieży w wieku 12–17 lat z astmą nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem, po korekcji dla masy ciała. Farmakokinetyka dupilumabu u pacjentów <18 lat z CRSwNP lub PN nie była badana.
Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby podeszły wiek wywierał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Jednak liczba przebadanych pacjentów w wieku ≥65 lat nie jest wystarczająca do jednoznacznego ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsi dorośli. Nie zaobserwowano różnicy pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy starszymi i młodszymi dorosłymi pacjentami z AZS, astmą i PN.
Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby ani oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dupilumabu. W analizie farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Wartości c_min dupilumabu były mniejsze u pacjentów z większą masą ciała, co jednak nie miało istotnego wpływu na skuteczność leczenia.

Wskazania do stosowania - Dupilumab

Leczenie AZS o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat, kwalifikujących się do leczenia ogólnego.
Leczenie AZS o nasileniu ciężkim u dzieci w wieku 6 mies.–11 lat, kwalifikujących się do leczenia ogólnego.

Uzupełniające leczenie podtrzymujące ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i/lub zwiększonym stężeniem tlenku azotu w wydychanym powietrzu (FENO), która nie jest wystarczająco kontrolowana za pomocą dużych dawek wziewnych kortykosteroidów oraz innego leku stosowanego w leczeniu podtrzymującym, u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat.
Uzupełnienie leczenia podtrzymującego ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i/lub zwiększonym stężeniem tlenku azotu w wydychanym powietrzu (FENO), która nie jest wystarczająco kontrolowana za pomocą średnich i dużych dawek wziewnych kortykosteroidów oraz innego leku stosowanego w leczeniu podtrzymującym, u dzieci w wieku 6–11 lat.

Uzupełnienie leczenia donosowymi kortykosteroidami ciężkiego przewlekłego zapalenia błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP) u dorosłych, u których leczenie kortykosteroidami podawanymi ogólnie i/lub zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby.

Leczenie dorosłych pacjentów z umiarkowaną i ciężką świerzbiączką guzkową (PN), kwalifikujących się do leczenia ogólnego.

Leczenie eozynofilowego zapalenia przełyku (EoE) u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat i ≥40 kg mc., u których leczenie nie zapewnia kontroli choroby, nie jest tolerowane lub chorzy nie kwalifikują się do terapii standardowej.

Przeciwwskazania stosowania - Dupilumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nagłe zaostrzenie astmy
Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy lub nagłych zaostrzeń ani w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego.

Równoległe stosowanie kortykosteroidów
Po rozpoczęciu leczenia dupilumabem nie należy nagle przerywać przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, miejscowych ani wziewnych. Dawki kortykosteroidów, jeśli to konieczne, należy zmniejszać stopniowo, monitorując stan kliniczny pacjenta. Zmniejszenie ich dawki może być związane z ogólnoustrojowymi objawami odstawienia i/lub maskować stany uprzednio tłumione przez leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych może prowadzić do zmniejszenia wartości wyników oznaczeń biomarkerów zapalenia typu 2. Należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu statusu zapalenia typu 2 u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy p.o.

Reakcje nadwrażliwości
Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej lub reakcji podobnych do choroby posurowiczej. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy występowały od kilku min do 7 dni po podaniu dupilumabu. Jeżeli wystąpi ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona), podawanie dupilumabu należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie.

Choroby eozynofilowe
Podczas podawania dupilumabu u dorosłych pacjentów, którzy uczestniczyli w programie badań nad astmą, zgłaszano przypadki eozynofilowego zapalenia płuc i przypadki zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym (EGPA). Z kolei podczas podawania dupilumabu i placebo u dorosłych pacjentów z współistniejącą astmą, którzy uczestniczyli w programie badań nad CRSwNP, zgłaszano przypadki zapalenia naczyń odpowiadającemu EGPA. Należy zwrócić szczególną uwagę na wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i/lub neuropatię u pacjentów z eozynofilią. Pacjenci leczeni z powodu astmy mogą wykazywać ciężką eozynofilię układową, niekiedy z cechami klinicznymi eozynofilowego zapalenia płuc lub EGPA, które często są leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Przypadki te zwykle, choć nie zawsze, są związane ze zmniejszeniem dawki kortykosteroidów podawanych p.o.

Robaczyce
Z badań klinicznych wykluczono pacjentów ze zdiagnozowanymi robaczycami. Odnotowano jednak przypadki owsicy u dzieci w wieku 6–11 lat, które uczestniczyły w programie badań nad astmą. Dupilumab może wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia robakami pasożytniczymi poprzez hamowanie przekazywania sygnałów za pośrednictwem IL-4/IL-13. Pacjentów z istniejącymi wcześniej zakażeniami robakami pasożytniczymi należy poddać leczeniu przed rozpoczęciem stosowania dupilumabu. Jeżeli zakażenie pojawi się u pacjentów już w trakcie leczenia dupilumabem i nie wystąpi odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwrobacze, należy przerwać stosowanie dupilumabu do chwili ustąpienia zakażenia.

Objawy związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki
Podczas stosowania dupilumabu zgłaszano objawy związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki, przede wszystkim u pacjentów z AZS; niektórzy pacjenci zgłaszali zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) związane z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki. Należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali przypadki wystąpienia zaburzeń lub pogorszenia widzenia. U pacjentów leczonych dupilumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek nieustępujące po standardowym leczeniu lub wystąpią objawy wskazujące na zapalenie rogówki, należy wykonać odpowiednie badanie okulistyczne.

Współistniejąca astma
W przypadku pacjentów ze współistniejącą astmą, stosujących dupilumab, należy starannie rozważyć ewentualną modyfikację lub przerwanie leczenia przeciwastmatycznego. Po odstawieniu dupilumabu pacjenci ze współistniejącą astmą powinni być poddani ścisłemu monitorowaniu.

Szczepienia
Należy unikać podawania żywych oraz żywych atenuowanych szczepionek jednocześnie z dupilumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności takiego postępowania. Zaleca się, aby pacjenci zostali poddani wszystkim szczepieniom z użyciem szczepionek żywych i żywych atenuowanych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi szczepień, przed rozpoczęciem leczenia dupilumabem.

Dzieci
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z AZS w wieku <6 mies. ani u dzieci z ciężką astmą w wieku <6 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci <5 kg mc.

Interakcje - Dupilumab

Szczepionki
Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę przeciwtężcową i szczepionkę polisacharydową przeciw meningokokom było podobne u pacjentów z AZS leczonych dupilumabem przez 12 tyg. w schemacie 300 mg 1 ×/tydz. i otrzymujących placebo przez taki okres czasu. W badaniu nie stwierdzono niekorzystnych interakcji pomiędzy którąkolwiek ze szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów a dupilumabem. Pacjenci otrzymujący dupilumab mogą być równocześnie szczepieni szczepionkami inaktywowanymi lub niezawierającymi żywych drobnoustrojów. Należy unikać jednoczesnego podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek i dupilumabu.

Substraty CYP
Wyniki przeprowadzonych badań nie wskazują na istotny klinicznie wpływ dupilumabu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP2C9.

Inne leki
Nie przewiduje się wpływu dupilumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie innych leków. Na podstawie analizy populacyjnej stwierdzono, że zazwyczaj jednoczesne stosowanie innych leków nie miało wpływu na farmakokinetykę dupilumabu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą.

Niezgodności farmaceutyczne|
Nie należy mieszać preparatu dupilumabu z preparatami innych leków, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Działania niepożądane - Dupilumab

Obserwowane profile bezpieczeństwa u młodzieży w wieku 12–17 lat w populacjach z AZS, z astmą lub z EoE były podobne do profili bezpieczeństwa obserwowanych w analogicznych populacjach dorosłych.

Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dzieci z AZS w wieku 6 mies.–11 lat, stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni, był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych i młodzieży z AZS.

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, dupilumab może cechować się immunogennością. Reakcje na lek w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) na ogół nie wiązały się ze zmienioną ekspozycją na dupilumab czy też z bezpieczeństwem lub skutecznością jego stosowania.

Często: zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, opryszczka jamy ustnej, eozynofilia, ból stawów, odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból, opuchlizna, zasinienie).

Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, wysypka na twarzy, a także objawy, które w przypadku chorych z AZS występowały często, a w pozostałych populacjach pacjentów – niezbyt często: zapalenie rogówki, zapalenie powiek, świąd oka, zespół suchego oka.

Rzadko: reakcja anafilaktyczna, choroba posurowicza, reakcje podobne do choroby posurowiczej, a także objaw, które w przypadku chorych z AZS występował niezbyt często, a w pozostałych populacjach pacjentów – rzadko: wrzodziejące zapalenie rogówki.

Przedawkowanie
Nie jest znane swoiste leczenie przedawkowania dupilumabu. W takim przypadku należy w razie konieczności rozpocząć leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Dupilumab

Ciąża
Dane na temat stosowania dupilumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. W czasie ciąży dupilumab należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy dupilumab przenika do pokarmu kobiecego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie dupilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz ryzyko dla dziecka i korzyści dla kobiety związane z leczeniem dupilumabem.

Dawkowanie - Dupilumab

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu schorzeń, będących wskazaniami do stosowania dupilumabu.

Podawać s.c we wstrzyknięciu w udo lub brzuch (z wyjątkiem okolicy w promieniu 5 cm wokół pępka), w przypadku podawania przez inną osobę – również w ramię. Dawkę 600 mg podawać w 2 wstrzyknięciach po 300 mg w różne miejsca, natomiast 400 mg – w 2 wstrzyknięciach po 200 mg. Nie wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna, uszkodzona, z zasinieniami lub bliznami.

W przypadku pominięcia dawki podawanej 1 ×/tydz., należy podać ją jak najszybciej, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej 1 ×/2 tyg., jeśli od terminu podania dawki pominiętej minęło ≤7 dni, należy podać dawkę leku, a następnie wznowić pierwotny schemat dawkowania, jeżeli minęło >7 dni, należy poczekać do terminu podania następnej dawki według pierwotnego schematu leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej 1 ×/4 tyg., należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta; jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy podać dawkę, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku >65 lat lub z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących stosowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowywania dawki ze względu na masę ciała u pacjentów w wieku ≥12 lat z astmą lub EoE ani u dorosłych pacjentów z AZS, z CRSwNP lub z PN.

AZS. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku w wieku 6–17 lat i ≥60 kg mc. Początkowo pojedyncza dawka 600 mg, a następnie 300 mg co 2 tyg. Młodzież w wieku 12–17 lat i <60 kg mc. Początkowo pojedyncza dawka 400 mg, a następnie 200 mg co 2 tyg. Dzieci w wieku 6–11 lat i 15–<60 kg mc. 1. i 15. dnia 300 mg, a następnie po 4 tyg. 300 mg co 4 tyg. (po rozważeniu dawka może zostać zwiększona do 200 mg co 2 tyg.). Dzieci w wieku 6 mies.–5 lat: 5–<15 kg mc. – 200 mg co 4 tyg.; 15–<30 kg mc. – 300 mg co 4 tyg. Lek można stosować w skojarzeniu z miejscowymi kortykosteroidami i/lub miejscowymi inhibitorami kalcyneuryny, jednak stosowanie tych drugich należy ograniczyć do twarzy, szyi, okolic wyprzeniowych oraz okolic narządów płciowych. W przypadku braku odpowiedzi po 16 tyg. leczenia należy rozważyć jego przerwanie. Niektórzy pacjenci z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie mogą później wykazywać poprawę w miarę kontynuowania leczenia po upływie 16 tyg. W razie konieczności czasowego przerwania leczenia, można je ponownie rozpocząć.

Astma. Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat. W przypadku pacjentów z ciężką astmą stosujących kortykosteroidy doustne lub pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym AZS o nasileniu umiarkowanym albo ciężkim, lub dorosłych ze współistniejącym ciężkim przewlekłym zapaleniem nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, dawka początkowa wynosi 600 mg, a następnie podaje się 300 mg co 2 tyg. Pozostali pacjenci początkowo 400 mg, a następnie 200 mg co 2 tyg. Dzieci w wieku 6–11 lat. Dawkowanie w zależności od masy ciała: 15–<30 kg mc. 300 mg co 4 tyg.; 30–<60 kg mc. 200 mg co 2 tyg. lub 300 mg co 4 tyg.; ≥60 kg mc. 200 mg co 2 tyg. W przypadku dzieci (w wieku 6–11 lat) z astmą i współistniejącym ciężkim AZS należy stosować takie dawkowanie jak w przypadku ciężkiego AZS. Pacjenci otrzymujący jednocześnie doustne kortykosteroidy mogą stopniowo zmniejszać ich dawkę po wystąpieniu poprawy klinicznej. Lek można stosować długotrwale. Potrzebę kontynuowania leczenia rozważać co najmniej 1 ×/rok, na podstawie oceny stopnia kontroli astmy.

CRSwNP. Dorośli. 300 mg co 2 tyg. Lek można stosować długotrwale. W przypadku braku odpowiedzi po 24 tyg. leczenia należy rozważyć jego przerwanie. Niektórzy pacjenci z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie mogą później wykazywać poprawę w miarę kontynuowania leczenia po upływie 24 tyg.

PN. Dorośli. Początkowo 600 mg, a następnie 300 mg co 2 tyg. Lek można stosować w skojarzeniu z miejscowymi kortykosteroidami. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi po 24 tyg.

EoE. Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat. 300 mg 1 ×/tydz. Lek można stosować długotrwale. W badaniach klinicznych lek był stosowany do 52 tyg. Nie badano stosowania dupilumabu w dawce 300 mg 1 ×/tydz. u pacjentów <40 kg mc.

Uwagi dla Dupilumab

Dupilumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające dupilumab