medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Relugoliks jest niepeptydowym antagonistą receptora GnRH, który kompetycyjnie wiąże się z tym receptorem w przednim płacie przysadki mózgowej, zapobiegając wiązaniu natywnego GnRH i przez to stymulowaniu wydzielania hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH). W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia produkcji testosteronu w jądrach. U ludzi stężenia FSH i LH gwałtownie spadają po rozpoczęciu podawania leku, a stężenia testosteronu ulegają supresji do stężeń mniejszych niż fizjologiczne. Leczenie nie jest powiązane z początkowymi wzrostami stężeń FSH i LH i następnie testosteronu, obserwowanymi po rozpoczęciu leczenia analogiem GnRH. Po odstawieniu leczenia, stężenia hormonów przysadkowych i gonadalnych wracają do poziomów fizjologicznych.
Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. relugoliks jest szybko wchłaniany, osiągając stężenie oznaczalne ilościowo w okresie do 30 min od podania dawki, a następnie występuje co najmniej jedno kolejne maksimum wchłaniania. Mediana tmax relugoliksu wynosi 2,25 h. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 11,6%. Wykazano, że po podaniu pojedynczej dawki 120 mg relugoliksu po spożyciu bogatokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze, wartość AUC0-? zmniejszyła się o 19%, a cmax o 21%. Zmniejszenia ekspozycji na relugoliks po podaniu pokarmu nie uznaje się za klinicznie istotne, dlatego lek może być podawany niezależnie od posiłków. We wchłanianiu relugoliksu po podaniu p.o. pośredniczy głównie jelitowa glikoproteina P. Po podawaniu relugoliksu 1 ×/d, po dawce nasycającej 360 mg w 1. dniu podawania, stan stacjonarny relugoliksu osiąga się do 7. dnia. Relugoliks wiąże się w 68–71% z białkami osocza, głównie z albuminą, i w mniejszym stopniu z α1-kwaśną glikoproteiną. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w ogólnym oksydacyjnym metabolizmie relugoliksu w wątrobie były CYP3A4/5 (45%), CYP2C8 (37%), CYP2C19 (<1%) z metabolitami oksydacyjnymi – metabolitem A i metabolitem B, wytwarzanymi przez odpowiednio CYP3A4/5 i CYP2C8. Ok. 19% relugoliksu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a ok. 80% ulega eliminacji poprzez wiele szlaków metabolicznych, w tym CYP3A i CYP2C8 oraz wiele innych mniej znaczących szlaków metabolicznych, z mniejszym udziałem wydzielania niezmienionego związku macierzystego i/lub metabolitów z żółcią. Ok. 38% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów (innych niż metabolit C) z kałem i moczem. Metabolit C, który jest wytwarzany przez mikroflorę jelitową, jest głównym metabolitem w kale (51%) i odzwierciedla niewchłoniętą część leku.
Na podstawie badań z zastosowaniem dawki 40 mg relugoliksu wykazano, że ekspozycja na relugoliks (AUC0-t) wzrosła 1,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i ≤2-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tych narządów, jednak zmiany te u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie są uznawane za istotne klinicznie. W odniesieniu do pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność przy podawaniu relugoliksu w dawce 120 mg 1 ×/d. Nie badano wpływu schyłkowej niewydolności nerek, w tym wymagającej hemodializy, na farmakokinetykę relugoliksu. Ilość relugoliksu usuwana za pomocą hemodializy nie jest znana. Wykazano, że po podaniu pojedynczej dawki 40 mg relugoliksu pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC0-?relugoliksu odpowiednio zmniejszyło się o 31% lub było porównywalne z wartościami pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu. Średni t1/2 w fazie eliminacji był porównywalny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Zaburzenia czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym nie wymagają dostosowywania dawki leku. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności tego narządu na farmakokinetykę relugoliksu.
Leczenie zaawansowanej postaci hormonozależnego raka gruczołu krokowego u osób dorosłych.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego
W dokładnym badaniu QT/QTc wykazano brak swoistego wpływu relugoliksu na wydłużenie odstępu QTc. Jednak leczenie metodą deprywacji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. U pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka dla tego objawu, jak również u pacjentów stosujących równolegle leki mogące wydłużać odstęp QT należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwości rozwoju częstoskurczu typu torsade de pointes.
U pacjentów poddawanych leczeniu za pomocą deprywacji androgenowej, obserwowano również choroby układu sercowo-naczyniowego, takie jak zawał serca i udar, dlatego należy wziąć pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.
Zmiany gęstości kości
Długotrwała supresja testosteronu u mężczyzn, którzy przeszli zabieg wycięcia jądra lub byli leczeni agonistą receptora GnRH lub antagonistą GnRH, jest powiązana ze zmniejszoną gęstością kości. U pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zmniejszona gęstość kości może prowadzić do rozwoju osteoporozy i wzrostu ryzyka złamania kości.
Zaburzenia czynności wątroby
Do długotrwałych badań klinicznych relugoliksu nie włączano pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi schorzeniami wątroby. Obserwowano łagodne i przejściowe zwiększenia aktywności ALT i AST, ale nie towarzyszył temu wzrost stężenia bilirubiny ani nie wiązało się to z objawami klinicznymi. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby podczas leczenia pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi schorzeniami tego narządu. Nie badano farmakokinetyki relugoliksu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Ciężkie zaburzenia czynności nerek
Ekspozycja na relugoliks u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być zwiększona nawet 2-krotnie. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przy podawaniu dawki 120 mg relugoliksu 1 ×/d. Nie jest znana ilość relugoliksu usuwana przez hemodializę.
Monitorowanie antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA)
Wpływ relugoliksu należy monitorować poprzez sprawdzanie parametrów klinicznych i oznaczanie poziomów antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) w surowicy.
Dzieci i młodzież
Stosowanie relugoliksu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu leczenia zaawansowanej postaci hormonozależnego raka gruczołu krokowego.
Inhibitory glikoproteiny P
Należy unikać jednoczesnego podawania relugoliksu i inhibitorów glikoproteiny P podawanych p.o., ponieważ relugoliks jest substratem dla tego transportera. Wykazano, że po jednoczesnym podawaniu dawki 120 mg relugoliksu oraz erytromycyny, będącej umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P i umiarkowanym inhibitorem CYP3A, w dawce 500 mg 4 ×/d przez 8 dni, AUC relugoliksu zwiększyło się 3,5-krotnie, a jego cmax – 2,9 -krotnie, wskutek inhibicji jelitowej glikoproteiny P przez erytromycynę. Z kolei po jednoczesnym podaniu 120 mg relugoliksu i pojedynczej dawki 500 mg azytromycyny, będącej słabym inhibitorem glikoproteiny P, AUC i cmax relugoliksu zwiększyły się odpowiednio 1,5- i 1,6-krotnie. Gdy pojedynczą dawkę azytromycyny podano 6 h po dawce 120 mg relugoliksu, AUC i cmax relugoliksu zwiększyły się odpowiednio 1,4- i 1,3-krotnie. Jednoczesne podawanie relugoliksu z innymi doustnymi inhibitorami glikoproteiny P może także powodować zwiększenie wartości AUC i cmax relugoliksu, a przez to zwiększać ryzyko działań niepożądanych z nim powiązanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania leku będącego takim inhibitorem, stosowanym 1 ×/d lub 2 ×/d, należy najpierw przyjmować relugoliks, a doustny inhibitor glikoproteiny P podawać 6 h później oraz częściej monitorować występowanie działań niepożądanych u pacjentów. Alternatywnie można przerwać leczenie relugoliksem na maks. 2 tyg. w celu przeprowadzenia krótkiego cyklu leczenia inhibitorem glikoproteiny P (np. w przypadku określonych antybiotyków makrolidowych). W przypadku przerwania leczenia relugoliksem >7 dni, należy wznowić jego podawanie od dawki nasycającej 360 mg w 1. dniu, a następnie podawać 120 mg 1 ×/d.
Leki będące jednocześnie silnymi induktorami CYP3A i induktorami glikoproteiny P
Należy unikać jednoczesnego podawania relugoliksu z lekami indukującymi glikoproteinę P i silnie indukującymi CYP3A. Wykazano, że przy jednoczesnym podaniu relugoliksu w dawce 40 mg po podawaniu ryfampicyny w dawce 600 mg 1 ×/d przez 13 dni (będącej induktorem glikoproteiny P i silnym induktorem CYP3A) wartości AUC i cmax relugoliksu zmniejszyły się o odpowiednio 55% i 23%. Prawdopodobnie, podobne zmniejszenie tych parametrów będzie miało miejsce przy jednoczesnym podawaniu z relugoliksem innych leków o takich właściwościach. Do leków o działaniu indukującym glikoproteinę P i silnie indukującym CYP3A należą apalutamid, niektóre leki przeciwdrgawkowe (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital), niektóre leki przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna), ziele dziurawca zwyczajnego, inhibitory proteazy HIV lub HCV (np. rytonawir) oraz nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz). Jeśli nie można uniknąć ich jednoczesnego podawania, należy zwiększyć dawkę relugoliksu. Po ich odstawieniu należy wznowić zalecaną dawkę relugoliksu podawaną 1 ×/d.
Inhibitory CYP3A4 pozbawione zdolności hamowania glikoproteiny P
Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku jednoczesnego podawania relugoliksu i inhibitorów CYP3A4 pozbawionych zdolności hamowania glikoproteiny P, takich jak atorwastatyna, worykonazol lub flukonazol.
Substraty CYP3A
Nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A (podanego w pojedynczej dawce 5 mg), przy jednoczesnym podawaniu z relugoliksem. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na inne substraty CYP3A4, jednak w razie zmniejszenia działania terapeutycznego można stopniowo dostosowywać dawki leków (np. statyn) w celu uzyskania pożądanego efektu leczniczego.
Substraty innych enzymów CYP450
W warunkach in vitro relugoliks nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 i CYP2B6 w stężeniach istotnych klinicznie.
Substraty białek transportowych
W warunkach in vitro relugoliks nie jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K i BSEP w stężeniach istotnych klinicznie.
Substraty białka BCRP
W warunkach in vitro relugoliks jest inhibitorem BCRP. Wykazano, że po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny (substratu BCRP i OATP1B1) po podawaniu dawek 120 mg relugoliksu 1 ×/d do osiągnięcia stanu stacjonarnego wartości AUC0-? i cmax rozuwastatyny zmniejszyły się o odpowiednio 27% i 34%. Zmniejszenie ekspozycji na rozuwastatynę nie jest uznawane za klinicznie istotne, niemniej można stopniowo dostosowywać dawkę rozuwastatyny w celu osiągnięcia pożądanych działań terapeutycznych. Nie oceniano wpływu relugoliksu na inne substraty BCRP.
Substraty glikoproteiny P
W warunkach in vitro relugoliks jest inhibitorem glikoproteiny P. Wykazano, że po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg eteksylanu dabigatranu , substratu glikoproteiny P, z pojedynczą dawką 120 mg relugoliksu, AUC0-? i cmax całkowitego eteksylanu dabigatranu zwiększyły się odpowiednio o 17% i 18% , co nie jest uważane za istotne klinicznie. W związku z tym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu dawki 120 mg relugoliksu na inne substraty glikoproteiny P. Ponieważ, dawka nasycająca relugoliksu 360 mg nie była badana, zaleca się oddzielenie w czasie jej podania od podawania innych substratów glikoproteiny P.
Atorwastatyna
Nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce relugoliksu, gdy był on podawany jednocześnie z atorwastatyną (w dawce 80 mg 1 ×/d przez 10 dni).
Enzalutamid
Na podstawie ograniczonych danych uzyskanych od mężczyzn, którzy jednocześnie przyjmowali dawkę 120 mg relugoliksu i dawki 80–160 mg enzalutamidu (inhibitor sygnalizacji receptora androgenowego, który jest silnym induktorem CYP3A i inhibitorem glikoproteiny P) do 266 dni, ustalono, że stężenia minimalne relugoliksu w osoczu i stężenia testosteronu w surowicy nie uległy zmianie w klinicznie istotnym stopniu, po dodaniu enzalutamidu do relugoliksu podawanego w monoterapii. Dlatego podczas leczenia skojarzonego można utrzymać dotychczasową dawkę relugoliksu.
Leki przeciwgrzybicze
Nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce relugoliksu jednocześnie podawanego z worykonazolem (silnym inhibitorem CYP3A; w dawce 400 mg 2 ×/d 1. dnia, a następnie dawki 200 mg 2 ×/d przez 8 dni).
Wykazano, że jednoczesne podawanie relugoliksu oraz flukonazolu (wielokrotne, w dawce 200 mg 1 ×/d) powodowało zwiększenie AUC i cmax relugoliksu o odpowiednio 19% i 44%.
Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego
Nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce relugoliksu jednocześnie podawanego z lekami zmniejszającymi kwasowość soku żołądkowego.
Leki wydłużające odstęp QT
Ponieważ leczenie za pomocą deprywacji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy dokładnie rozważyć równoległe stosowanie relugoliksu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z lekami, które mogą indukować częstoskurcz typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp.
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia relugoliksem są te będące fizjologicznymi następstwami supresji testosteronu, takimi jak uderzenia gorąca, bóle mięśniowo-szkieletowe, zmęczenie.
Bardzo często: uderzenia gorąca, bóle mięśniowo-szkieletowe (w tym ból stawów, ból pleców, ból kończyn, ból mięśni, ból kości, ból szyi, zapalenie stawów, zesztywnienie mięśniowo-szkieletowe, ból w klatce piersiowej pochodzenia innego niż sercowe, ból kręgosłupa i dyskomfort w układzie mięśniowo-szkieletowym), zmęczenie (w tym astenia), biegunka (w tym zapalenie okrężnicy), zaparcia.
Często: niedokrwistość, ginekomastia, bezsenność, depresja, zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, nudności, nadmierna potliwość, wysypka, zmniejszenie popędu płciowego, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie stężenia trójglicerydów, zwiększenie stężenia cholesterolu.
Niezbyt często: pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy osteopenia lub osteoporoza, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT.
Rzadko: zawał serca.
Z nieznaną częstością: wydłużenie ostępu QT.
Przedawkowanie
Nie odnotowano działań niepożądanych wynikających z przedawkowania. Oczekuje się, że takie objawy będą przypominać działania niepożądane obserwowane w czasie podawania pacjentom standardowych dawek podczas badań klinicznych. W takiej sytuacji należy przerwać podawanie leku i wprowadzić ogólne leczenie wspomagające aż do zmniejszenia lub ustąpienia wszelkich klinicznych objawów toksyczności przy uwzględnieniu t1/2 wynoszącego 61,5 h. Nie jest znane swoiste antidotum na wypadek przedawkowania. Nie wiadomo, czy relugoliks jest usuwany poprzez hemodializę.
Ciąża
Dane dotyczące stosowania relugoliksu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na relugoliks we wczesnej ciąży może zwiększyć ryzyko utraty ciąży na wczesnym etapie. Również w oparciu o działanie farmakologiczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na ciążę. Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Nie może być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży. Konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 2 tyg. po podaniu ostatniej dawki, jeśli pacjent utrzymuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym.
Karmienie piersią
Brak dostępnych danych dotyczących obecności relugoliksu lub jego metabolitów w pokarmie kobiecym lub ich wpływu na dzieci karmione piersią. Nie można wykluczyć wpływu na dzieci karmione piersią. Relugoliks nie może być stosowany u kobiet, które karmią lub mogą karmić piersią.
Leczenie relugoliksem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez wyspecjalizowanego lekarza mającego doświadczenie w terapii raka gruczołu krokowego.
P.o., niezależnie od posiłków. Tabletki połykać w całości. W 1. dniu dawka nasycająca 360 mg, następnie 120 mg 1 ×/d, mniej więcej o tej samej porze. Ponieważ relugoliks nie wywołuje zwiększenia stężeń testosteronu, nie jest konieczne równoległe podawanie leku przeciwandrogenowego. Należy unikać jednoczesnego podawania z doustnymi inhibitorami glikoproteiny P; jeśli nie można tego uniknąć należy je przyjmować w odstępie co najmniej 6 h. W przypadku krótkiego cyklu leczenia inhibitorem glikoproteiny P, można przerwać stosowanie relugoliksu na maks. 2 tyg. Należy unikać równoczesnego stosowania leków będących jednocześnie induktorami glikoproteiny P i silnymi induktorami CYP3A; w przypadku konieczności takiego leczenia należy zwiększyć dawkę relugoliksu do 240 mg 1 ×/d, a po zakończeniu leczenia skojarzonego powrócić do zalecanej dawki 120 mg 1 ×/d. W przypadku pominięcia dawki, jeśli opóźnienie wynosi <12 h, należy przyjąć lek jak najszybciej; w przypadku opóźnienia >12 h nie należy przyjmować dawki pominiętej i następnego dnia należy powrócić do standardowego schematu dawkowania. W przypadku przerwania leczenia na >7 dni należy ponownie rozpocząć leczenie od dawki nasycającej 360 mg w 1. dniu, a następnie podawać dawkę 120 mg 1 ×/d.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku lub z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby. Zachować ostrożność w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek.
Wynikiem leczenia relugoliksem lub choroby podstawowej mogą być takie objawy niepożądane jak zmęczenie lub zawroty głowy, które utrudniają prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
