medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Kabozantynib jest inhibitorem licznych receptorów kinaz tyrozynowych, związanych ze wzrostem nowotworu, angiogenezą, patologiczną przebudową kości, opornością na leki i tworzeniem przerzutów nowotworu. Stwierdzono hamujące działanie kabozantynibu wobec receptorów MET, VEGF, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT i TIE-2. Wykazano zależne od dawki hamowanie wzrostu nowotworu, regresję nowotworu i/lub hamowanie przerzutów w szerokim spektrum nieklinicznych modeli nowotworów.
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy zaobserwowano zwiększenie odstępu QTcF o 10–15 ms. Efekt ten nie wiązał się ze zmianą morfologii załamków EKG ani zmianą rytmu serca.
Farmakokinetyka
Po podaniu kabozantynibu p.o., tmax wynosi 3?–4 h. Profil zmian stężenia leku w osoczu względem czasu wskazuje, że 24 h po podaniu, wchłanianie leku po raz drugi osiąga wartość maks., co sugeruje, że kabozantynib podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Po wielokrotnym podawaniu kabozantynibu w dawce 140 mg/d przez 19 dni stan stacjonarny został osiągnięty ok. 15. dnia. U osób zdrowych posiłek bogaty w tłuszcze powodował umiarkowane zwiększenie wartości cmax i AUC, odpowiednio o 41% i 57%, względem wartości po przyjęciu leku na czczo. Nie wykazano równoważności biologicznej kabozantynibu w postaci kapsułek i tabletek po podaniu dawki 140 mg osobom zdrowym; w przypadku tabletek zaobserwowano 19% zwiększenie cmax w porównaniu do kapsułek, zaobserwowano też <10% różnicę wartości AUC pomiędzy postacią tabletki a kapsułki. W warunkach in vitro kabozantynib wiążę się silnie z białkami ludzkiego osocza (≥99,7%). W warunkach in vivo kabozantynib ulega metabolizmowi. W osoczu stwierdzono obecność 4 metabolitów o AUC >10% ekspozycji na związek macierzysty. W warunkach in vitro, kabozantynib jest substratem izoenzymu CYP3A4. W minimalnym stopniu w metabolizmie kabozantynibu bierze udział izoenzym CYP2C9. Końcowy t1/2 wynosi ok. 110 h. W czasie 48 dni po podaniu osobom zdrowym jednorazowej dawki kabozantynibu znakowanego izotopem węgla 14C, odzyskano ok. 81% całości podanej dawki radioaktywnej, z czego 54% w kale i 27% w moczu.
Dane uzyskane z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego wskazują, że u młodzieży w wieku ≥12 lat dawka kabozantynibu 40 mg 1 ×/d u pacjentów <40 kg mc. lub 60 mg 1 ×/d u pacjentów ≥40 kg mc. skutkuje podobną ekspozycją w osoczu jak u dorosłych leczonych dawką 60 mg 1 ×/d. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podano pojedynczą dawkę 60 mg kabozantynibu, wykazano wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na lek, ale nie określono jego istotności klinicznej, w badaniu tym nie brały udziału osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności tych narządów. Nie badano właściwości farmakokinetycznych kabozantynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Monoterapia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego jako pierwsza linia leczenia dorosłych z grupy pośredniego lub niekorzystnego ryzyka.
Monoterapia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u dorosłych, u których uprzednio zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).
Leczenie pierwszej linii, w skojarzeniu z niwolumabem, zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u dorosłych.
Monoterapia raka wątrobowokomórkowego (HCC) u dorosłych uprzednio leczonych sorafenibem.
Monoterapia miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, zróżnicowanego raka tarczycy, u dorosłych pacjentów z opornością na jod promieniotwórczy lub niekwalifikujących się do tej terapii, u których stwierdzono progresję choroby w czasie poprzedniego leczenia systemowego lub po jego zakończeniu.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Monitorowanie stanu pacjenta na początku leczenia
Ponieważ większość działań niepożądanych występuje na początku leczenia, należy starannie oceniać stan kliniczny pacjenta przez pierwsze 8 tyg. stosowania leku, aby określić, czy konieczna jest modyfikacja dawki. Działania niepożądane, które na ogół pojawiają się wcześnie, obejmują hipokalcemię, hipokaliemię, małopłytkowość, nadciśnienie tętnicze, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (zespół ręka-stopa), białkomocz oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, zaparcie, biegunka, wymioty).
Zaburzenia czynności wątroby
Wśród pacjentów leczonych kabozantynibem często obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność ALT, AST i stężenia bilirubiny). U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym zwiększenie aktywności ALT, AST 3. i 4. stopnia odnotowywano częściej, gdy kabozantynib był stosowany w skojarzeniu z niwolumabem, niż gdy był stosowany w monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badań czynności wątroby (ALT, AST i stężenie bilirubiny) i uważne monitorowanie tych parametrów w czasie leczenia. W przypadku pogorszenia się wyników tych badań, będącego prawdopodobnie konsekwencją leczenia kabozantynibem, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie.
Zgłaszano rzadkie przypadki zespołu zanikających dróg żółciowych. Wszystkie wystąpiły u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych przed leczeniem kabozantynibem lub równocześnie z leczeniem kabozantynibem.
Ponieważ kabozantynib eliminowany jest głównie drogą wątrobową, należy uważniej monitorować bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa i Pugha) leczonych kabozantynibem częściej rozwijała się encefalopatia wątrobowa. Nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha).
Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii wątrobowej. Stosowanie kabozantynibu jest związane z występowaniem biegunki, wymiotów, zmniejszonego łaknienia i zaburzeń elektrolitowych. U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z zaburzoną czynnością wątroby takie niezwiązane z wątrobą działanie leku może być czynnikiem przyspieszającym rozwój encefalopatii wątrobowej. U tych pacjentów przypadki encefalopatii wątrobowej mogą być także konsekwencją zaburzeń elektrolitowych.
Perforacje i przetoki przewodu pokarmowego
U pacjentów leczonych kabozantynibem obserwowano przypadki poważnych perforacji przewodu pokarmowego i przetok w obrębie przewodu pokarmowego, niekiedy prowadzących do zgonu. Pacjenci z chorobą zapalną jelit (np. chorobą Leśniowskiego i Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, zapaleniem otrzewnej, zapaleniem uchyłków lub zapaleniem wyrostka robaczkowego), z nowotworowym naciekiem przewodu pokarmowego lub z powikłaniami zabiegu chirurgicznego w obrębie przewodu pokarmowego (szczególnie związanymi z opóźnionym lub niepełnym wygojeniem) powinni być dokładnie zbadani przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, a następnie ściśle monitorowani w kierunku objawów perforacji i przetok, w tym ropni i posocznicy. Pacjenci z uporczywą lub nawracającą biegunką podczas leczenia mogą być zagrożeni wystąpieniem przetoki odbytu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi perforacja lub niepoddająca się leczeniu przetoka w obrębie przewodu pokarmowego.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
W przypadku wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych, należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym leczenie wspomagające za pomocą leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy, aby zapobiec odwodnieniu, zaburzeniom elektrolitowym i zmniejszeniu masy ciała. W przypadku gdy zaburzenia te mają istotne nasilenie oraz utrzymują się lub nawracają, należy rozważyć wstrzymanie podawania leku, zmniejszenie jego dawki lub całkowite przerwanie leczenia.
Zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego
U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zatorowości płuc i zakrzepicy żyły wrotnej oraz tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, niekiedy prowadzące do zgonu. Pacjenci z zajęciem żyły wrotnej w wywiadzie prawdopodobnie są bardziej narażeni na rozwój zakrzepicy żyły wrotnej. Należy zachować ostrożność stosując kabozantynib u pacjentów z czynnikami ryzyka takich epizodów lub z takimi epizodami w wywiadzie. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi ostry zawał serca lub inne klinicznie istotne powikłanie zakrzepowo-zatorowe.
U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki ciężkich krwotoków, niekiedy prowadzących do zgonu. Czynnikami ryzyka predysponującymi do wystąpienia ciężkiego krwotoku w populacji z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym mogą być naciekanie dużych naczyń krwionośnych przez nowotwór oraz obecność zasadniczej marskości wątroby, skutkującej żylakami przełyku, nadciśnieniem wrotnym i małopłytkowością. Z badania klinicznego oceniającego stosowanie kabozantynibu w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym wyłączono pacjentów przyjmujących równolegle leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe, a także pacjentów z nieleczonymi lub niecałkowicie wyleczonymi żylakami przełyku z występującym krwawieniem lub z dużym ryzykiem krwawienia. Z kolei z badania oceniającego stosowanie kabozantynibu w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego wyłączono pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe w dawkach terapeutycznych. Pacjenci z ciężkim krwawieniem w wywiadzie powinni przejść dokładne badanie przed rozpoczęciem przyjmowania kabozantynibu. Nie należy podawać kabozantynibu pacjentom z ciężkim krwotokiem lub ryzykiem krwotoku.
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania kabozantynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.
U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym przełomów nadciśnieniowych. Po rozpoczęciu leczenia kabozantynibem, a szczególnie na wczesnym etapie leczenia, należy regularnie monitorować ciśnienie krwi i w miarę potrzeby zastosować leki przeciwnadciśnieniowe. W przypadku nadciśnienia utrzymującego się mimo zastosowania takiego leczenia, należy wstrzymać podawanie kabozantynibu do czasu uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego, po czym można wznowić leczenie kabozantynibem w zmniejszonej dawce. Leczenie kabozantynibem należy przerwać, jeśli nadciśnienie jest ciężkie i utrzymuje się mimo zastosowanego leczenia przeciwnadciśnieniowego oraz zmniejszenia dawki kabozantynibu, a także w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego.
Kabozantynib należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, u pacjentów, którzy przyjmują leki przeciwarytmiczne lub u pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami krążenia, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Podczas przyjmowania kabozantynibu należy okresowo monitorować EKG oraz elektrolity w surowicy krwi (wapń, potas i magnez).
Małopłytkowość
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym oraz ze zróżnicowanym rakiem tarczycy obserwowano przypadki małopłytkowości. W czasie leczenia kabozantynibem należy kontrolować liczbę płytek krwi i odpowiednio dostosować dawkę w zależności od stopnia nasilenia małopłytkowości.
Powikłania leczenia ran
U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano powikłania leczenia ran. W miarę możliwości leczenie kabozantynibem należy przerwać ≥28 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, również zabiegiem chirurgii stomatologicznej oraz inwazyjnym zabiegiem stomatologicznym. Decyzję o ponownym podjęciu leczenia po zabiegu należy podjąć w oparciu o kliniczną ocenę procesu gojenia się ran. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów z powikłaniami gojenia się ran, które wymagają interwencji medycznej.
Martwica kości szczęki
Podczas stosowania kabozantynibu obserwowano przypadki martwicy kości szczęki. Przed rozpoczęciem stosowania kabozantynibu i okresowo podczas leczenia należy wykonywać badanie jamy ustnej. Pacjentów należy poinformować o zasadach higieny jamy ustnej. Jeśli to możliwe, leczenie kabozantynibem należy przerwać ≥28 dni przed planowanymi zabiegiem chirurgii stomatologicznej lub inwazyjnym zabiegiem stomatologicznym. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących leki mogące powodować martwicę kości szczęki, takie jak bisfosfoniany. Należy przerwać leczenie kabozantynibem w przypadku wystąpienia martwicy kości szczęki.
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej (zespół ręka-stopa). W razie ciężkiego nasilenia tego schorzenia należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia kabozantynibem. Leczenie kabozantynibem w zmniejszonej dawce można wznowić, gdy erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa ustąpi do 1. stopnia nasilenia.
Białkomocz
U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki białkomoczu. W trakcie leczenia kabozantynibem należy regularnie monitorować zawartość białka w moczu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi zespół nerczycowy.
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
U pacjentów leczonych kabozantynibem obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego zespołu u każdego pacjenta z obecnością wielu objawów, takich jak napady padaczkowe, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie lub zaburzenia czynności psychicznych. U pacjentów z PRES należy przerwać leczenie kabozantynibem.
Zaburzenia czynności tarczycy
U wszystkich pacjentów zaleca się początkową ocenę czynności tarczycy w badaniach laboratoryjnych. Pacjenci z występującą wcześniej niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy powinni być leczeni zgodnie z odpowiednimi wytycznymi przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem. W czasie leczenia kabozantynibem wszystkich pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy, a czynność tego narządu należy okresowo monitorować przez cały okres leczenia. Pacjentów, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, należy leczyć je zgodnie z wytycznymi.
Nieprawidłowe wyniki badań biochemicznych
W badaniach klinicznych stosowanie kabozantynibu wiązało się ze zwiększoną częstością zaburzeń elektrolitowych (w tym hipo- i hiperkaliemii, hipomagnezemii, hipokalcemii, hiponatremii). U pacjentów z rakiem tarczycy przyjmujących kabozantynib, przypadki hipokalcemii były częstsze i o większym nasileniu (w tym stopnia 3. i 4.) niż u chorych na inne typy nowotworów. Zaleca się monitorowanie parametrów biochemicznych w czasie leczenia kabozantynibem i wdrożenie odpowiedniej terapii zastępczej zgodnie ze standardową praktyką kliniczną, jeśli występuje taka konieczność. W przypadku utrzymujących się lub nawracających istotnych zaburzeń elektrolitowych należy rozważyć wstrzymanie podawania leku, zmniejszenie jego dawki lub całkowite przerwanie leczenia.
Interakcje z innymi lekami
Należy zachować ostrożność podając kabozantynib z lekami, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym), a także z lekami będącymi substratami glikoproteiny P (np. feksofenadyną, aliskirenem, ambrisentanem, eteksylanem dabigatranu, digoksyną, kolchicyną, marawirokiem, pozakonazolem, ranolazyną, saksagliptyną, sitagliptyną, talinololem, tolwaptanem).
Należy unikać długotrwałego podawania leków o silnym działaniu indukującym CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego) razem z kabozantynibem.
Ze względu na możliwość zwiększenie stężenia kabozantynibu w osoczu, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko równoległego stosowania inhibitorów MRP2 (np. cyklosporyny, efawirenzu, emtrycytabiny) z kabozantynibem.
Substancje pomocnicze
Ze względu na zawartość laktozy, preparatu kabozantynibu nie powinny przyjmować osoby rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4
Wykazano, że podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 400 mg/d przez 27 dni), osobom zdrowym zmniejszyło klirens kabozantynibu (o 29%) i zwiększyło AUC o 38% kabozantynibu po podaniu jego jednorazowej dawki.
Wykazano, że podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg/d przez 31 dni), osobom zdrowym zwiększyło 4,3-krotnie klirens oraz zmniejszyło AUC kabozantynibu o 77% po podaniu jednorazowej dawki kabozantynibu.
Substraty glikoproteiny P
Kabozantynib jest inhibitorem glikoproteiny P, ale nie jest substratem tego transportera. W związku z tym może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podanych jednocześnie substratów glikoproteiny P.
Inhibitory białka MRP2
W warunkach in vitro kabozantynib jest substratem białka MRP2. W związku z tym podanie inhibitorów MRP2 może spowodować zwiększenie stężenia kabozantynibu w osoczu.
Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego
Jednoczesne podawanie esomeprazolu (40 mg/d przez 6 dni) z pojedynczą dawką 100 mg kabozantynibu osobom zdrowym nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUC kabozantynibu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki w razie podawania leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego jednocześnie z kabozantynibem.
Środki wiążące kwasy żółciowe
Środki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina i cholestagel, mogą wchodzić w interakcje z kabozantynibem i wpływać na jego wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), co może spowodować zmniejszenie ekspozycji. Znaczenie kliniczne tych potencjalnych interakcji nie jest znane.
Hormonalne środki antykoncepcyjne
Nie przeprowadzano badań nad wpływem kabozantynibu na farmakokinetykę steroidowych środków antykoncepcyjnych, nie jest znany wpływ kabozantynibu na skuteczność ich działania. Zaleca się stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych, takich jak metoda barierowa.
Warfaryna
Nie badano wpływu kabozantynibu na farmakokinetykę warfaryny. W przypadku stosowania tych leków równolegle, należy monitorować wartości INR.
Kabozantynib podawany w monoterapii
Bardzo często: niedokrwistość, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, zmniejszenie łaknienia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipoalbuminemia, zaburzenie smaku, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, krwotok (w tym także krwawienie z nosa), dysfonia, duszność, kaszel, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, ból brzucha, niestrawność, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, wysypka, ból kończyn, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, astenia, obrzęki obwodowe, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności ALT i AST w surowicy.
Często: ropień, zapalenie płuc, neutropenia, limfopenia, odwodnienie, hipofosfatemia, hiponatremia, hipokalcemia, hiperkaliemia, hiperbilirubinemia, hiperglikemia, hipoglikemia, neuropatia obwodowa (w tym polineuropatia; neuropatia obwodowa, głównie o charakterystyce czuciowej), szumy uszne, zakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich), zatorowość płucna, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, przetoka, refluks żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze, ból w jamie ustnej, suchość w jamie ustnej, dysfagia, encefalopatia wątrobowa, świąd, łysienie, suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, zmiana koloru włosów, hiperkeratoza, rumień, skurcze mięśni, bóle stawów, białkomocz, zwiększenie aktywności ALP we krwi, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów.
Niezbyt często: drgawki, udar mózgu, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, ostry zawał serca, przełom nadciśnieniowy, zakrzepica tętnicza, zator tętniczy, odma opłucnowa, ból języka, cholestatyczne zapalenie wątroby, martwica kości szczęki, zaburzenia gojenia się ran.
Z nieznaną częstością: tętniak i rozwarstwienie tętnicy, zapalenie naczyń skóry.
Kabozantynib podawany w skojarzeniu z niwolumabem
Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, dysfonia, duszność, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, niestrawność, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, wysypka (w tym zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, , pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka rumieniowata, wysypka pęcherzykowa, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka świądowa i wysypka polekowa), świąd, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, skurcz mięśni, białkomocz, uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęk, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST, hipofosfatemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hiperglikemia, limfocytopenia, zwiększenie aktywności ALP, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, małopłytkowość, zwiększenie stężenia kreatyniny, niedokrwistość, leukopenia, hiperkaliemia, neutropenia, hiperkalcemia, hipoglikemia, hipokaliemia, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, hipermagnezemia, hipernatremia, zmniejszenie masy ciała.
Często: zapalenie płuc, eozynofilia, nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna), niewydolność nadnerczy, odwodnienie, polineuropatia obwodowa, szumy uszne, zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, migotanie przedsionków, częstoskurcz, zapalenie naczyń, zapalenie płuc, zatorowość płucna, krwawienie z nosa, wysięk opłucnowy, zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka, ból jamy ustnej, suchość w ustach, hemoroidy, zapalenie wątroby, łysienie, sucha skóra, rumień, zmiana zabarwienia włosów, zapalenie stawów, niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, ból, ból w klatce piersiowej, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, hipertriglicerydemia.
Niezbyt często: reakcja nadwrażliwości związana z wlewem dożylnym, zapalenie przysadki, zapalenie tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie mózgu, zespół Guillaina i Barrégo, zespół osłabienia mięśniowego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie mięśnia sercowego, zator tętniczy, odma opłucnowa, zapalenie trzustki, perforacja jelita cienkiego, glossodynia, łuszczyca, pokrzywka, miopatia, martwica kości szczęki, przetoka, zapalenie nerek.
Z nieznaną częstością: zapalenie naczyń skóry.
Przedawkowanie
Nie ma swoistego leczenia przedawkowania kabozantynibu, objawy przedawkowania nie zostały określone. W przypadku prawdopodobnego przedawkowania, należy wstrzymać podawanie kabozantynibu i zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować kliniczne laboratoryjne parametry metabolizmu 1 ×/tydz. lub tak często, jak będzie to wskazane, aby ocenić zachodzące zmiany. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć objawowo.
Ciąża
Nie przeprowadzono badań klinicznych kabozantynibu z udziałem kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy oraz działanie teratogenne. Pacjenci i pacjentki oraz ich partnerki lub partnerzy powinni zostać poinformowani o konieczności unikania poczęcia oraz stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia, a także przez co najmniej 4 mies. po jego zakończeniu. Ponieważ nie jest znany wpływ kabozantynibu na skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zaleca się stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych, takich jak metoda barierowa. Kabozantynibu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy kabozantynib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Z uwagi na możliwe zagrożenie dla dziecka, należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia kabozantynibem oraz przez co najmniej 4 mies. po jego zakończeniu.
Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Kabozantynib w monoterapii. Zalecana dawka w monoterapii raka nerkowokomórkowego, wątrobowokomórkowego i zróżnicowanego raka tarczycy wynosi 60 mg 1 ×/d. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, zaleca się zmniejszyć ją do 40 mg/d, a następnie do 20 mg/d.
Kabozantynib w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Zalecana dawka wynosi 40 mg 1 ×/d w skojarzeniu z niwolumabem podawanym i.v. w dawce 240 mg co 2 tyg. lub 480 mg co 4 tyg. Stosowanie niwolumabu należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności albo do 24 mies. u pacjentów bez progresji choroby. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki kabozantynibu, zaleca się zmniejszyć ją do 20 mg 1 ×/d, a następnie do 20 mg co 2. dzień. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania niwolumabu podano w zarejestrowanych materiałach producenta jego preparatu.
P.o., ≥2 h po posiłku lub ≥1 h przed posiłkiem, tabletki połykać w całości. Podawanie kabozantynibu należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Przerwanie podawania zaleca się w przypadku wystąpienia toksyczności ≥3. stopnia wg kryteriów CTCAE lub nietolerowanej toksyczności 2. stopnia. W przypadku działań niepożądanych, które w razie przedłużania się mogłyby stać się poważne lub nietolerowane, zalecane jest zmniejszenie dawki. Szczegółowe informacje na temat modyfikacji dawkowania – patrz: zarejestrowane materiały producenta. W razie pominięcia dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, jeśli do czasu przyjęcia kolejnej pozostało <12 h. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie leki, które są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 oraz unikać równoległego, długotrwałego stosowania leków, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4; należy rozważyć wybór alternatywnego leku, który będzie wykazywał minimalne działanie indukujące lub hamujące CYP3A4, albo nie będzie wykazywać takich działań.
Nie jest konieczna modyfikacja dawki u osób w wieku ≥65 lat, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby ani w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta. Należy zachować ostrożność, stosując kabozantynib u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa i Pugha), u tych pacjentów zaleca się uważne monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa. Ze względu na brak doświadczenia klinicznego, kabozantynib nie jest zalecany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha). Nie ma konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania u osób z zaburzeniami czynności serca. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabozantynibu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.
Kabozantynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak zmęczenie i osłabienie. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
