medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Prukalopryd jest związkiem organicznym (karboksamid diwodorobenzofuranu) o właściwościach prokinetycznych względem przewodu pokarmowego. Jest wybiórczym agonistą, o wysokim powinowactwie, receptorów serotoninowych (5-HT4); w badaniach in vitro powinowactwo do innych receptorów zaobserwowano jedynie w stężeniach przekraczających co najmniej 150-krotnie stężenie przy którym lek wiąże się z receptorami 5-HT4. Działanie farmakodynamiczne prukaloprydu, związane z pobudzeniem motoryki proksymalnego odcinka okrężnicy, zwiększeniem motoryki żołądka i dwunastnicy i przyspieszeniem opróżniania żołądka oraz pobudzeniem olbrzymich skurczów wędrujących (będących odpowiednikami masowych ruchów okrężnicy u ludzi) wykazano w badaniach na zwierzętach, a następnie potwierdzono u osób z przewlekłymi zaparciami. W badaniu klinicznym z zastosowaniem manometrii, oceniającym działanie prukaloprydu w dawce 2 mg oraz osmotycznego środka przeczyszczającego na motorykę okrężnicy, określane przy pomocy liczby skurczów propulsywnych o wysokiej amplitudzie, wykazano, że w porównaniu z lekiem o działaniu osmotycznym, stymulacja prokinetyczna przy użyciu prukaloprydu zwiększała motorykę okrężnicy podczas pierwszych 12 h po przyjęciu leku.
W badaniach klinicznych, podczas stosowania prukaloprydu nie obserwowano zjawiska odbicia ani rozwoju uzależnienia. W badaniach klinicznych objawy niepożądane związane ze zmianami odcinka QT i komorowe zaburzenia rytmu serca występowały rzadko i były porównywalne z wynikami uzyskanymi w grupie placebo.
Farmakokinetyka
Właściwości farmakokinetyczne prukaloprydu zmieniają się proporcjonalnie do dawki w zakresie terapeutycznym i poza nim (badano je do dawki do 20 mg). Właściwości farmakokinetyczne prukaloprydu stosowanego 1 ×/d podczas przedłużonego leczenia są niezależne od czasu. Prukalopryd szybko się wchłania po przyjęciu p.o.; po podaniu u zdrowych osób pojedynczej dawki 2 mg osiąga cmax w czasie 2–3 h. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu p.o. wynosi >90 % i nie wpływa na nią jednoczesne przyjmowanie pokarmu. Ok. 30% prukaloprydu wiąże się z białkami osocza. Stan stacjonarny uzyskuje się po 3–4 dniach podawania. Lek nie ulega metabolizmowi w znacznym stopniu. W warunkach in vitro metabolizm wątrobowy jest bardzo powolny, wykrywa się jedynie małe ilości metabolitów. W badaniu z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie prukaloprydu wykryto małe ilości 7 metabolitów w moczu i kale. W największych ilościach występował metabolit R107504, który stanowił odpowiednio 3,2% i 3,1% dawki w moczu i kale. Inne metabolity, które zidentyfikowano i określono ilościowo w moczu i kale to R084536 (powstały w wyniku N-dealkilacji), który stanowił 3% dawki oraz produkty hydroksylacji (3% dawki) i N-oksydacji (2% dawki). Niezmieniona substancja czynna odpowiadała za 92-94% całkowitej radioaktywności w osoczu. Małe ilości metabolitów R107504, R084536 oraz R104065, powstałych w wyniku O-demetylacji, zostały wykryte w osoczu. Duża część substancji czynnej wydziela się w postaci niezmienionej (60–65% podanej dawki w moczu i ok. 5% w kale). Wydzielanie nerkowe niezmienionego prukaloprydu przebiega w procesie biernego przesączania i aktywnego wydzielania. t1/2 wynosi około 24 h, natomiast średni t1/2 u dzieci w wieku 4–12 lat wynosił średnio ok. 19 h.
U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-79 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 25-49 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenia prukaloprydu w osoczu, po pojedynczej dawce 2 mg, były odpowiednio średnio 25% i 51% większe w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤24 ml/min) stężenia w osoczu były 2,3-krotnie większe niż u osób zdrowych. W przeprowadzonym badaniu wartości cmax oraz AUC prukaloprydu były średnio 10–20% większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, niż u osób zdrowych.
W populacji pediatrycznej wykazano, że po podaniu pojedynczej dawki 0,03 mg/kg mc. dzieciom w wieku 4–12 lat cmax prukaloprydu było porównywalne do cmax leku u osób dorosłych po podaniu jego pojedynczej dawki 2 mg, natomiast AUC frakcji niezwiązanej leku była o 30-40% mniejsza niż po podaniu dawki 2 mg u dorosłych.
Objawowe leczenie przewlekłych zaparć u dorosłych, u których stosowanie środków przeczyszczających jest nieskuteczne.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, zaburzenia czynności nerek wymagające dializy, perforacja jelita lub zaparcia wynikające z zaburzeń budowy lub funkcji ściany jelita, niedrożność obturacyjna, ciężkie choroby zapalne przewodu pokarmowego, takie jak choroba Leśniowskiego i Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, toksyczne rozdęcie okrężnicy.
Zaburzenia czynności wątroby
Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) w związku z ograniczoną ilością istniejących danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
Choroby współistniejące
Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności prukaloprydu u pacjentów z ciężkimi i niestabilnymi klinicznie schorzeniami współistniejącymi (np. chorobami układu krążenia lub płuc, schorzeniami neurologicznymi lub zaburzeniami psychicznymi, nowotworami, AIDS, zaburzeniami endokrynologicznymi) są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania leczenia prukaloprydem u pacjentów z takimi schorzeniami, szczególnie w przypadku stosowania u osób z zaburzeniami rytmu serca lub chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie.
Doustne środki antykoncepcyjne
W przypadku nasilonej biegunki skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. Aby zapobiec przypadkom, w których doustne środki antykoncepcyjne okażą się nieskuteczne, zaleca się zastosowanie w takim przypadku dodatkowej metody zapobiegania ciąży.
Substancje pomocnicze
Preparat prukaloprydu w tabletkach zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany przez osoby z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ponieważ prukalopryd jest w znacznym stopniu wydalany w postaci niezmienionej z moczem (ok. 60% dawki), a w warunkach in vitro jego metabolizm zachodzi bardzo powoli, uważa się, że lek ten ma niewielki potencjał do wchodzenia w interakcje farmakokinetyczne.
Interakcje z izoenzymami CYP450 i transporterami białkowymi
W badaniach in vitro z zastosowaniem preparatów mikrosomalnych z wątroby ludzkiej, prukalopryd w stężeniach istotnych klinicznie nie hamował swoistej aktywności CYP450.
Chociaż prukalopryd może być substratem dla glikoproteiny P, w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem glikoproteiny P.
Wykazano, że ketokonazol (w dawce 200 mg 2 ×/d), silny inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P, zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na prukalopryd o ok. 40%. Wpływ ten jest jednak zbyt mały, aby miał znaczenie kliniczne. Można spodziewać się wystąpienia interakcji o podobnym nasileniu z innymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P, takimi jak werapamil, cyklosporyna i chinidyna.
Wpływ prukaloprydu na farmakokinetykę innych leków
Wykazano, że podczas równoczesnego podawania prukaloprydu i erytromycyny obserwowano zwiększenie jej stężenia w osoczu o 30%. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany.
Prukalopryd nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę warfaryny, digoksyny, etanolu, paroksetyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych.
Wpływ innych leków na farmakokinetykę prukaloprydu
Nie obserwowano wpływu probenecydu, cymetydyny, erytromycyny i paroksetyny w dawkach leczniczych na parametry farmakokinetyczne prukaloprydu.
Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania prukaloprydu u dzieci był taki sam jak u dorosłych.
Działania niepożądane występują głównie na początku leczenia i zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni nieprzerwanego leczenia. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem prukaloprydu są bóle głowy i objawy żołądkowo-jelitowe. Inne działania niepożądane były zgłaszane sporadycznie. Objawy niepożądane występują głównie na początku leczenia i zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni nieprzerwanego leczenia. Większość z nich miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.
Bardzo często: ból głowy, nudności, biegunka, bóle brzucha.
Często: zmniejszenie apetytu, zawroty głowy, wymioty, niestrawność, wzdęcia, nieprawidłowe odgłosy żołądkowo-jelitowe, zmęczenie.
Niezbyt często: drżenia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, migrena, palpitacje, krwawienia z odbytu, częstomocz, gorączka, złe samopoczucie.
Przedawkowanie
Przedawkowanie może wywołać objawy wynikające z nasilenia znanych działań niepożądanych prukaloprydu, takich jak bóle głowy, nudności i biegunka. Nie jest dostępne specyficzne leczenie przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące w zależności od potrzeby.
Ciąża
Dane dotyczące stosowania prukaloprydu u kobiet w ciąży są ograniczone. W trakcie badań klinicznych obserwowano przypadki samoistnych poronień, jednak z uwagi na obecność innych czynników ryzyka, ich związek ze stosowaniem prukaloprydu jest nieznany. Nie zaleca się stosowania prukaloprydu w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
Karmienie piersią
Prukalopryd jest wydzielany do pokarmu kobiecego. W przypadku stosowania dawek terapeutycznych nie powinien mieć wpływu na dzieci karmione piersią. Jednak ze względu na brak danych dotyczących kobiet aktywnie karmiących piersią, podczas przyjmowania prukaloprydu należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie leku, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.
Dorośli. P.o. 2 mg 1 ×/d, niezależnie od posiłku, o dowolnej porze dnia. W przypadku braku skuteczności po 4 tyg. stosowania należy ponownie zbadać pacjenta i rozważyć korzyści z dalszego leczenia. W badaniach nie wykazano skuteczności leczenia trwającego >3 mies.
U osób w wieku >65 lat lub z ciężką niewydolnością wątroby początkowo 1 mg 1 ×/d, a w razie potrzeby dawkę zwiększyć do 2 mg 1 ×/d. Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek albo wątroby. U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się stosowanie dawki 1 mg 1 ×/d.
W badaniach klinicznych obserwowano zawroty głowy i męczliwość, szczególnie w 1. dniu leczenia, dlatego lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
