Enzalutamid (opis profesjonalny)

Działanie - Enzalutamid

Mechanizm działania
Silny inhibitor przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Dzięki przekazywaniu sygnałów przez ten receptor rak gruczołu krokowego może wykazywać wrażliwość na androgeny, a postęp choroby może występować pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu. Enzalutamid działa za pośrednictwem kilku mechanizmów: kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami. Leczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach laboratoryjnych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. t_max wynosi 1–2 h. Lek i jego aktywny metabolit wiążą się z białkami osocza, głównie albuminami, odpowiednio w 97–98% i 95%. Po jednorazowym podaniu doustnym średni t_1/2 enzalutamidu wynosi 5,8 dnia. Stan stacjonarny osiągany jest po upływie ok. miesiąca. Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawek 40–160 mg; wartości c_min w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u pojedynczych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, utrzymując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem izoenzymów CYP2C8 i w mniejszym stopniu CYP3A4/5; metabolit N-desmetylowy jest aktywny farmakologicznie. W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8. In vitro enzalutamid nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, natomiast N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp i BCRP; enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują in vitro OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1.

Wskazania do stosowania - Enzalutamid

Leczenie raka gruczołu krokowego
Monoterapia lub leczenie skojarzone z terapią supresji androgenowej biochemicznie nawracającego (BCR), hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego dużego ryzyka (nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie kwalifikują się do radioterapii ratunkowej.
Leczenie hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) u dorosłych mężczyzn, w połączeniu z terapią supresji androgenowej.
Leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego dużego ryzyka (CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn.
Leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z łagodnymi objawami, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie.
Leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia docetakselem lub po jego zakończeniu.

Przeciwwskazania stosowania - Enzalutamid

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Napady drgawkowe
Stosowanie leku jest powiązane z występowaniem napadów drgawkowych; decyzję o kontynuowaniu leczenia u chorych, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
Podczas leczenia rzadko zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. W przypadku potwierdzenia PRES należy przerwać stosowanie enzalutamidu.

Drugie pierwotne nowotwory
W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (rak pęcherza moczowego, gruczolakorak okrężnicy, rak przejściowokomórkowy, czerniak złośliwy). Chorzy powinni niezwłocznie zgłosić się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomoczu makroskopowego, trudności w oddawaniu moczu, nagłego parcia na mocz.

Zaburzenia czynności nerek
Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak badań w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby
U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie t_1/2 enzalutamidu, co może być związane ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Nie jest znane kliniczne znaczenie tej obserwacji, można jednak przewidzieć, że wydłuży się czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym oraz maks. działania farmakologicznego.

Zaburzenia kardiologiczne
Należy mieć na uwadze, że z badań klinicznych 3. fazy wykluczono pacjentów z niedawno przebytym zawałem serca (w ciągu ostatnich 6 mies.), niestabilną dławicą piersiową (w ciągu ostatnich 3 mies.), niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (z wyjątkiem przypadków, gdy LVEF wynosiła ≥45%), bradykardią albo z nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym.

Wydłużenie odstępu QT
U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wydłużać odstęp QT, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

Ciężkie reakcje skórne
W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR) należy natychmiast przerwać podawanie enzalutamidu oraz, w razie potrzeby, rozważyć odpowiednie leczenie alterantywne.

Reakcje nadwrażliwości
Po zastosowaniu leku obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiające się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg i gardła.

Interakcje - Enzalutamid

Inhibitory i induktory CYP2C8
Enzalutamid jest metabolizowany w znacznym stopniu z udziałem izoenzymu CYP2C8; należy unikać lub zachować ostrożność w czasie równoległego stosowania enzalutamidu z silnymi inhibitorami (np. gemfibrozyl) lub induktorami (np. ryfampicyna) tego izoenzymu. . Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg/d.

Inhibitory i induktory CYP3A4
Izoenzym CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania enzalutamidu w przypadku równoległego stosowania z inhibitorami lub induktorami CYP3A4.

Leki których stężenie w osoczu może się zmieniać na skutek indukcji enzymatycznej
Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i nośników, dlatego może powodować osłabienie lub brak działania innych leków lub prowadzić do zwiększenia stężenia aktywnych metabolitów leków i nasilenia ich działania oraz wystąpienia działań niepożądanych. Wykazuje zdolność silnej indukcji izoenzymu CYP3A4 oraz umiarkowanej indukcji CYP2C9 i CYP2C19. Może ponadto wpływać na aktywność CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, białek transportujących, np. białka oporności wielolekowej 2 (MRP2), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 oraz UGT-glukuronylotransferazy 1 (UGT1A1) i innych. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. U pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami enzalutamid nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę docetakselu podawanego i.v. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u osób przyjmujących induktory enzymatyczne. Jeśli niemożliwe jest odpowiednie monitorowanie i dostosowanie dawkowania, należy zachować ostrożność lub unikać stosowania z lekami, których stężenie w osoczu może się zmieniać na skutek indukcji enzymatycznej spowodowanej przez enzalutamid. Do leków tych należą m.in.: fentanyl, tramadol, klarytromycyna, doksycyklina, kabazytaksel, acenokumarol, warfaryna, klopidogrel, karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy, haloperydol, bisoprolol, propranolol, diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil, digoksyna, indynawir, rytonawir, deksametazon, prednizolon, diazepam, midazolam, zolpidem, atorwastatyna, simwastatyna, lewotyroksyna, takrolimus, omeprazol. Pełne działanie indukujące enzalutamidu może wystąpić dopiero po miesiącu stosowania. Ze względu na długi t_1/2 działanie indukujące może ustąpić dopiero po upływie miesiąca lub dłużej po zaprzestaniu podawania enzalutamidu; konieczne może być stopniowe zmniejszanie dawek równolegle stosowanych leków.

Substraty CYP1A2 i CYP2C8
Enzalutamid nie wpływał istotnie na parametry farmakokinetyczne kofeiny (substrat CYP1A2) i pioglitazonu (substrat CYP2C8); nie ma konieczności dostosowywania dawkowania podczas równoległego podawania enzalutamidu i substratów CYP1A2 lub CYP2C8.

Leki przeciwzakrzepowe
Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania enzalutamidu z lekami przeciwzakrzepowymi, pochodnymi kumaryny (np. warfaryną lub acenokumarolem), a jeśli jest to niemożliwe należy dodatkowo monitorować czas protrombinowy.

Substraty glikoproteiny P
Enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego glikoproteiny P; należy zachować ostrożność i w razie konieczności dostosować dawkowanie leków o małym indeksie terapeutycznym, będących substratami glikoproteiny P (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna).

Substraty BCRP
W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę (substrat BCRP); nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w przypadku równoległego stosowania z substratami BCRP.

Leki wydłużające odstęp QT
Przed rozpoczęciem jednoczesnego podawanie enzalutamidu z lekami wydłużającymi odstęp QT lub lekami mogącymi wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, takimi jak np. leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, należy staranie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Chemioterapia
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu podczas chemioterapii. Enzalutamid nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę docetakselu podawanego i.v., nie można jednak wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem.

Działania niepożądane - Enzalutamid

Bardzo często: astenia, zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie, upadki, złamania.

Często: lęk, ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczych, choroba niedokrwienna serca, suchość skóry, świąd, ginekomastia, ból brodawki sutkowej, tkliwość piersi.

Niezbyt często: leukopenia, neutropenia, omamy wzrokowe, napady drgawkowe, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Z nieznana częstością: małopłytkowość, obrzęk twarzy, języka, warg lub gardła, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, wydłużenie odstępu QT, nudności, wymioty, biegunka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa i Johnsona, wysypka, ból mięśni, skurcze i osłabienie mięśni, ból pleców.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania zwiększa się ryzyko wystąpienia drgawek; lek należy odstawić, w razie potrzeby wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące; brak swoistej odtrutki.

Ciąża i laktacja - Enzalutamid

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet.

Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. W trakcie leczenia i 3 mies. po jego zakończeniu, podczas współżycia z kobietą ciężarną należy stosować prezerwatywy. W trakcie leczenia i 3 mies. po jego zakończeniu, podczas współżycia z kobietą w wieku rozrodczym należy stosować prezerwatywy lub inne skuteczne metody antykoncepcji.

Dawkowanie - Enzalutamid

P.o., niezależnie od posiłku; kapsułki i tabletki połykać w całości.

Dorośli
160 mg 1 ×/d.

Analogi LHRH
U pacjentów z CRPC lub mHSPC, u których nie przeprowadzono kastracji chirurgicznej należy w trakcie leczenia kontynuować kastrację farmakologiczną analogami LHRH. U chorych z BCR nmHSPC dużego ryzyka lek można stosować z analogiem LHRH lub bez niego.

Postępowanie w zależności od stężenia PSA
U osób stosujących leczenie z analogiem LHRH lub bez niego podawanie leku można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (<0,2 ng/ml) po 36 tyg. leczenia. Leczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wynosi ≥2 ng/ml u chorych po prostatektomii radykalnej lub ≥5 ng/ml u chorych po pierwotnej radioterapii. Podawanie leku należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (>0,2 ng/ml) po 36 tyg. terapii.

Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów toksyczności
W przypadku wystąpienia objawów toksyczności ≥3. stopnia lub działań niepożądanych, których pacjent nie toleruje, należy przerwać stosowanie leku na tydzień lub do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności ≤2. stopnia, następnie należy wznowić podawanie leku w tej samej lub, jeśli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg).

Równoległe stosowanie silnych inhibitorów izoenzymu CYP2C8
Jeśli to możliwe, należy unikać równoległego stosowania silnych inhibitorów izoenzymu CYP2C8. W razie konieczności takiego leczenia należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg/d; w przypadku przerwania podawania silnego inhibitora CYP2C8 należy zwiększyć dawkę enzalutamidu do stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP2C8.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby lub łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek należy zachować ostrożność.

Uwagi dla Enzalutamid

Enzalutamid, ze względu na niektóre działania niepożądane, może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające enzalutamid