Tłumaczył dr n. med. Piotr Gajewski
Skróty: ASA – kwas acetylosalicylowy, COX-2 – cyklooksygenaza 2, IPP – inhibitor(y) pompy protonowej, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne
Uwaga: W niniejszym artykule podano ryzyko względne dla różnych interwencji. Aby sobie uświadomić jego znaczenie, należy uwzględnić ryzyko poszczególnych zdarzeń w grupie placebo w badaniach klinicznych z zastosowaniem inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) – poważnych zdarzeń naczyniowych 0,82%, zawału serca niezakończonego zgonem 0,28%, jakiegokolwiek zawału serca 0,33%, jakiegokolwiek udaru mózgu 0,36%, niewydolności serca 0,26%, krwawienia do górnego odcinka przewodu pokarmowego 0,14%, jakiegokolwiek poważnego powikłania żołądkowo-jelitowego 0,19%.
W ciągu ostatnich 20 lat prowadzono intensywne badania nad stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSLPZ) – klasycznych (niewybiórczych) i wybiórczych inhibitorów COX-2 (tzw. koksybów – przyp. tłum.) – w leczeniu przewlekłych zespołów bólowych. Chyba żadne inne zagadnienie nie wzbudziło żywszej debaty nad tym, jakie leki stosować, w jakich dawkach i jak długo. Problem ten połączył badaczy i lekarzy praktyków z różnych dziedzin w dyskusji nad ryzykiem i korzyściami związanymi ze stosowaniem tych leków. Przed przystąpieniem do przeglądu danych naukowych należy podkreślić, że kontrowersje wokół tego zagadnienia mają też liczne pozytywne konsekwencje. Po pierwsze: reumatolodzy, specjaliści w zakresie leczenia bólu przewlekłego, gastroenterolodzy i kardiolodzy zaczęli się wspólnie zastanawiać nad wielospecjalistycznym leczeniem chorych. Spowodowało to ogromny postęp w tej dziedzinie. Po drugie: metodologia wcześniejszych badań nad stosowaniem niewybiórczych NSLPZ była mniej rygorystyczna. Uświadomienie tego faktu zwróciło uwagę na bezpieczeństwo stosowania wszystkich NSLPZ i pomogło w wyważonej analizie dostępnych danych naukowych. Po trzecie: dzisiaj lekarze chętniej konsultują się z innymi specjalistami, zanim odstawią lek, zmienią dawkę, a nawet wtedy gdy chcą przepisać nowy lek.
ZAPAMIĘTAJ |
---|
Wskazówki dotyczące stosowania NSLPZ u chorych z bólem
przewlekłym
|
Pełną ponowną ocenę NSLPZ zapoczątkowały
duże badania kliniczne nad bezpieczeństwem i skutecznością inhibitorów COX-2. Badanie
VIGOR ujawniło ważny problem dotyczący ryzyka
sercowo-naczyniowego. W badaniu tym u chorych
na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych rofekoksybem w dawce 50 mg/d stwierdzono częstsze
występowanie zawału serca, a także zdarzeń sercowo-naczyniowych
ogółem, w porównaniu z chorymi
leczonymi naproksenem w dawce 500 mg 2 razy dziennie.1 Krzywe Kaplana i Meiera rozeszły
się wcześnie i z upływem czasu rozchodziły
się dalej. Metaanaliza obejmująca wszystkie badania, w których stosowano rofekoksyb, wykazała
2-krotny wzrost częstości poważnych zdarzeń
sercowo-naczyniowych związany ze stosowaniem
leku w większych dawkach.2 Obserwacja ta nasunęła
ważne pytania:
1) czy wybiórcze inhibitory COX-2 są mniej bezpieczne
niż niewybiórcze NSLPZ (tj. naproksen)?
2) czy toksyczność sercowo-naczyniowa leku istotnie
zależy od jego dawki?
W następnych latach przeprowadzono wiele nowych badań. W 3 zakrojonych na szeroką skalę badaniach klinicznych – CLASS, TARGET i MEDAL – oceniano bezpieczeństwo stosowania wybiórczych inhibitorów COX-2 w porównaniu z niewybiórczymi NSLPZ.3-5 Okazało się, że uzyskane wyniki zależały od tego, jaki niewybiórczy NSLPZ stosowano. W badaniu VIGOR był to naproksen, w badaniu TARGET – naproksem i ibuprofen, a w badaniu MEDAL – diklofenak. Uświadomiono sobie wtedy, że poza wybiórczością względem COX-2 NSLPZ wykazują wiele innych różniących je cech.
Zidentyfikowano 5 głównych predyktorów toksyczności
sercowo-naczyniowej NSLPZ:6
1) stopień wybiórczości względem COX-2
2) wpływ leku na skurczowe ciśnienie tętnicze
3) okres półtrwania leku
4) dawka leku
5) interakcja z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u chorych obciążonych największym ryzykiem
sercowo-naczyniowym.
Okazało się, że wszystkie NSLPZ z wyjątkiem naproksenu zwiększają ryzyko niedokrwiennych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz ryzyko niewydolności serca. Liczba predyktorów kardiotoksyczności korelowała z ryzykiem względnym stwierdzonym następnie w dużych badaniach klinicznych. Na przykład rofekoksyb jest bardziej wybiórczy względem COX-2 niż celekoksyb i jego stosowanie wiąże się z większą toksycznością sercowo-naczyniową. Diklofenak i ibuprofen zwiększają skurczowe ciśnienie tętnicze u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów i wykazują większą kardiotoksyczność w porównaniu z celekoksybem. Inny wybiórczy inhibitor COX-2, lumirakoksyb, oceniany w badaniu TARGET, w mniejszym stopniu wpływa na ciśnienie krwi i ma krótszy okres półtrwania, co się wiąże z lepszym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z ibuprofenem. Ponadto wiadomo, że ibuprofen wykazuje niekorzystną interakcję z ASA.
Należy podkreślić korzyści ze stosowania wybiórczych inhibitorów COX-2. Leki z tej grupy znamiennie rzadziej wywołują poważne powikłania ze strony górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego – krwawienia, owrzodzenia i perforacje – w porównaniu z niewybiórczymi NSLPZ. W ostatnich latach, gdy problem toksyczności sercowo-naczyniowej pozostawał niewyjaśniony, częściej stosowano inhibitory pompy protonowej (IPP) w celu ochrony przewodu pokarmowego u chorych z przewlekłymi zespołami bólowymi przyjmującymi NSLPZ, w tym także wybiórcze inhibitory COX-2.
W najnowszej metaanalizie obejmującej ponad 350 000 pacjentów przyjmujących NSLPZ przez co najmniej 4 tygodnie, opublikowanej przez Baigenta i wsp. w sierpniu tego roku w „The Lancet” (p. także Które niesteroidowe leki przeciwzapalne są najbezpieczniejsze dla układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego? – przyp. red.), badacze podjęli się ustalenia najlepszego postępowania u chorych, zarówno z perspektywy żołądkowo-jelitowej, jak i sercowo-naczyniowej, koncentrując się na bilansie ryzyka i korzyści.7 Dwa ważne wnioski z tej metaanalizy potwierdziły dotychczasowe poglądy. Stosowanie naproksenu nie wiąże się ze wzrostem ryzyka poważnych zdarzeń naczyniowych, natomiast stosowanie wszystkich NSLPZ zwiększa 2-krotnie ryzyko wystąpienia niewydolności serca wymagającej hospitalizacji. Tak jak się spodziewano, wybiórcze inhibitory COX-2 rzadziej powodowały krwawienia do górnego odcinka przewodu pokarmowego, w porównaniu z wszystkimi niewybiórczymi NSLPZ. W przypadku naproksenu ryzyko wystąpienia takiego powikłania było 2-krotnie większe w porównaniu ze wszystkimi innymi niewybiórczymi NSLPZ. Pod względem ryzyka sercowo-naczyniowego oceniane w badaniach klinicznych dawki wybiórczych inhibitorów COX-2 i niewybiórczych NSLPZ innych niż naproksen zwiększały ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 33%, ryzyko zdarzeń wieńcowych było większe o 75%, natomiast nie stwierdzono zwiększenia ryzyka udaru mózgu. Umieralność ogólna była zwiększona o 25%. Z tej metaanalizy danych indywidualnych pacjentów można wyciągnąć wniosek, że naproksen stosowany w dużej dawce nie zwiększa ryzyka zakrzepicy związanej z miażdżycą, ale zwiększa ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych, oraz że wszystkie NSLPZ inne niż naproksen wykazują podobną kardiotoksyczność.
Biorąc wszystkie powyższe dane pod uwagę, powinno się stosować NSLPZ – zarówno wybiórcze inhibitory COX-2, jak i niewybiórcze NSLPZ – w sposób przerywany, w najmniejszej skutecznej dawce i z jak najmniejszą częstością. Jest to główny wniosek. Zbierając wywiad u pacjenta z bólem przewlekłym, lekarze powinni pytać o przyjmowanie niewybiórczych NSLPZ dostępnych bez recepty. Najlepszym podejściem do wyboru leku jest propozycja Scheimana i Fendricka z University of Michigan. Zaproponowali oni tabelę 2x2, umieściwszy na osi X małe i duże ryzyko żołądkowo-jelitowe, a na osi Y małe i duże ryzyko sercowo-naczyniowe, co dało 4 różne pola – kategorie pacjentów:8
- u pacjentów, u których zarówno ryzyko żołądkowo-jelitowe, jak i ryzyko sercowo-naczyniowe jest małe, można stosować dowolny NSLPZ
- u pacjentów, u których ryzyko żołądkowo-jelitowe jest małe, a ryzyko sercowo-naczyniowe duże, lekiem pierwszego wyboru jest oczywiście naproksen; dodatkowo w celu maksymalnej ochrony żołądka można stosować IPP
- u pacjentów obciążonych dużym ryzykiem żołądkowo-jelitowym, u których ryzyko sercowo-naczyniowe jest małe, lekiem z wyboru, który można bezpiecznie stosować, jest celekoksyb
- u pacjentów, u których zarówno ryzyko żołądkowo-jelitowe, jak i ryzyko sercowo-naczyniowe jest duże, można stosować metody niefarmakologiczne w połączeniu z paracetamolem w średnich dawkach (do 2 g/d).9
Ponieważ stosowanie opioidów również się wiąże ze zwiększeniem ryzyka sercowo-naczyniowego, leki te nie stanowią alternatywy, z wyjątkiem bardzo rzadkich przypadków.10 Ponadto u pacjentów przyjmujących ASA należy unikać stosowania ibuprofenu, ponieważ coraz więcej danych naukowych wskazuje na niekorzystną interakcję między tymi lekami.
Przeszliśmy długą drogę, próbując wyjaśnić kontrowersje. Dowiedzieliśmy się, że wybiórcze inhibitory COX-2 nie są pozbawione działań niepożądanych, ale – co ważniejsze – że także stosowanie klasycznych (niewybiórczych) NSLPZ nie jest pozbawione ryzyka. Pozostawienie chorych z ciężkimi przewlekłymi zespołami bólowymi bez leczenia jest niedopuszczalne, dlatego w celu opanowania bólu będziemy stosować NSLPZ. Powinniśmy to robić rozważnie, uwzględniając ryzyko i korzyści, a jeśli tylko zaistnieje taka możliwość, sięgać po alternatywne – farmakologiczne i niefarmakologiczne – metody leczenia przeciwbólowego.
PIŚMIENNICTWO
1. Bombardier C., Laine L., Reicin A. i wsp.: VIGOR Study Group: Comparison of upper
gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis.
N. Engl. J. Med., 2000; 343: 1520–1528
2. Juni P., Nartey L. Reichenbach S. i wsp.: Risk of cardiovascular events and rofecoxib:
cumulative meta-analysis. Lancet, 2004; 364: 2021–2029
3. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. i wsp.: Gastrointestinal toxicity with celecoxib
vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis:
the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety
Study. JAMA, 2000; 284: 1247–1255
4. Farkouh M.E., Kirshner H., Harrington R.A. i wsp.; TARGET Study Group: Comparison
of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and
Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled
trial. Lancet, 2004; 364: 675–684
5. Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A. i wsp.; MEDAL Steering Committee: Cardiovascular
outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid
arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)
programme: a randomised comparison. Lancet, 2006; 368: 1771–1781
6. Farkouh M.E., Greenberg B.P.: An evidence-based review of the cardiovascular risk of
nonsteroidalanti-Inflammatory drugs. Am. J. Cardiol., 2009; 103: 1227–1237
7. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration: Vascular and upper gastrointestinal
effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of
individual participant data from randomised trials. Lancet, 2013; http://dx.doi.
org/10.1016/S0140-6736(13)60 900–9
8. Scheiman J.M., Fendrick A.M.: Summing the risk of NSAID therapy. Lancet, 2007; 369:
1580–1581
9. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T. i wsp.: American College of Rheumatology
2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies
in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res., 2012; 64: 465–474
10. Solomon D.H., Rassen J.A., Glynn R.J. i wsp.: The comparative safety of analgesics in
older adults with arthritis. Arch. Intern. Med., 2010; 170: 1968–1976