1Zakład Badania i Leczenia Bólu, Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 2Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 3Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 4Klinika Neurologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 5Klinika Neurologii, Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa, Polska; 6Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, Uniwersytet Medyczny, Wrocław, Polska; 7Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska; 8Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz, Polska; 9Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 10Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej, Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 11Zakład Medycyny i Opieki Paliatywnej Katedry Pielęgniarstwa, Wydział Nauk o Zdrowiu w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice, Polska; 12Poradnia Leczenia Bólu SP Centralny Szpital Kliniczny im. Prof. K. Gibińskiego, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice, Polska; 13NZOZ Poradnia Leczenia Bólu Przewlekłego – Tychy, Polska; 14Klinika i Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersyteckie Centrum Kliniczne, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk, Polska; 15Poradnia Leczenia Bólu. Uniwersytet Medyczny, Wrocław, Polska; 16Zakład Medycyny Sądowej, Uniwersytet Medyczny, Wrocław, Polska; 17Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa, Polska
Objawy niepożądane i ich leczenie związane ze stosowaniem silnych AO przedstawiono w Tabeli 3 i 4.
Tabela 3. Objawy wywołane stosowaniem AO. | |
---|---|
Częste | – senność, zaburzenia poznawcze (nadmierna
sedacja)(14%)
– nudności (21%) – wymioty (10%) – zaparcie stolca (15-80%) – świąd skóry i śluzówek (13%) |
Rzadziej występujące i sporadycznie występujące | – nadmierna potliwość
– zatrzymanie moczu – suchość w jamie ustnej – zaburzenia równowagi – objawy neurotoksyczne (zaburzenia czynności poznawczych, halucynacje o podłożu organicznym, splątanie, drgawki miokloniczne, napad grandmal, hiperalgezja lub alodynia, bardzo nasilona senność, śpiączka) – anafilaksja – immunosupresja – supresja hormonalna (hamowanie osi podwzgorzowo-przysadkowej ze zmniejszeniem stężeń LH, FSH, ACTH i hormonu wzrostu), z objawami takimi jak: utrata libido, impotencja, zaburzenia miesiączkowania, zmęczenie, jadłowstręt, biegunka, ból brzucha, wymioty, hipoglikemia, hipotensja – depresja oddechowa (0,2%) – obrzęk płuc |
Tabela 4. Leczenie objawów niepożądanych wywołanych stosowaniem AO. | |
---|---|
Objaw niepożądany | Leczenie |
Nudności i wymioty | Przeciwwymiotne, antycholinergiczne, metoklopramid, rotacja opioidów |
Świąd | Antyhistaminowe, antagonista opioidów, antagoniści 5-HT3, propofol, leczenie niefarmakologiczne |
Nadmierna sedacja | Zaprzestanie podawania innych leków uspokajających; rotacja opioidów, psychostymulanty, donepezil |
Zaparcia | Profilaktyka lekami zmiękczającymi stolec, stymulatory motoryki jelit, niewchłaniające się leki (laktuloza, glikol polietylenowy), metoklopramid, antagonista opioidów |
Depresja oddechowa | Nalokson (postępowanie ratownicze) |
Hipogonadyzm | Suplementacja testosteronu lub estrogenów |
Hiperalgezja | Odstawienie opioidu, rotacja |
Należy podkreślić, iż przy prawidłowo prowadzonej i monitorowanej terapii AO depresja ośrodka oddechowego jest powikłaniem występującym bardzo rzadko i związanym najczęściej z przedawkowaniem opioidu. Na większość objawów niepożądanych obserwuje się podczas terapii AO rozwój zjawiska tachyfilaksji, z wyjątkiem części zaburzeń funkcji przewodu pokarmowego, zwłaszcza zaparcia stolca[90,102]. Sedacja i zaburzenia świadomości najczęściej wynikają ze zbyt wysokiej dawki opioidu; zazwyczaj po ustaleniu właściwego dawkowania AO objawy te ustępują. Przydatne może być właściwe nawodnienie chorych, a przy utrzymujących się zaburzeniach świadomości zastosowanie leków takich, jak haloperidol bądź risperidon lub zamiana opioidu.
Zalecając pacjentowi AO należy się liczyć z możliwością wystąpienia objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (poopioidowe zaburzenia jelitowe), a w szczególności z występowaniem nudności, wymiotów i zaparcia stolca. W leczeniu nudności i wymiotów po opioidach nie należy stosować metoklopramidu, gdy AO są metabolizowane przez CYP2D6 (szczególnie tramadol), z uwagi na fakt, że metoklopramid jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2D6[92,102].
Podczas terapii tramadolem niezalecane jest stosowanie setronów, które mogą zmniejszyć efekt przeciwbólowy leku związany z wpływem na układ serotoninergiczny, choć wyniki badań klinicznych w tym zakresie są niejednoznaczne.
U około 80% pacjentów leczonych AO dochodzi do rozwoju zaparcia stolca wywołanego opioidami (ZWO), które z jednej strony znacząco pogarsza komfort życia pacjenta, z drugiej niejednokrotnie uniemożliwia osiągnięcie skutecznej dawki opioidu i pogarsza przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjenta [102]. W ocenie klinicznej chorych z ZWO należy brać pod uwagę również inne przyczyny zaparcia stolca np. choroby współistniejące czy leki powodujące zaburzenia czynności jelit [99]. Zaparcie stolca jest najbardziej dokuczliwym objawem niepożądanym terapii AO, które wynika z mechanizmu działania opioidów, na które nie rozwija się zjawisko tolerancji [87,90]. Do grup ryzyka należą pacjenci leczeni opioidami w podeszłym wieku, stosujący polifarmakoterapię z użyciem innych leków, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego i chorzy z ograniczoną aktywnością fizyczną.
W Tabeli 5 przedstawiono wpływ AO na poszczególne poziomy przewodu pokarmowego wraz z opisem konsekwencji klinicznych[102].
Tabela 5. Wpływ AO na czynność przewodu pokarmowego. | |
---|---|
Poziom przewodu pokarmowego | Konsekwencja wpływu opioidowych leków przeciwbólowych |
Żołądek | Zahamowanie aktywności propulsywnej, wydłużenie czasu opróżniania żołądka, zmniejszenie wydzielania żołądkowego |
Jelito cienkie | Hamowanie skurczów propulsywnych, zwiększenie wchłaniania wody ze światła jelita, wydłużenie czasu pasażu |
Jelito grube | Zahamowanie perystaltyki, wzrost napięcia zwieracza odbytu, zmniejszenie wrażliwości odbytnicy na rozciąganie, zwiększenie wchłaniania wody, wydłużenie czasu pasażu |
W przypadku zaparcia stolca wywołanego przez AO stosowane
leczenie objawowe może wykazywać ograniczoną skuteczność,
natomiast zmiana stylu życia oraz diety – często
utrudniona lub niemożliwa. Do najczęściej stosowanych grup
leków przeczyszczających w praktyce zaliczane są:
– leki o działaniu osmotycznym: laktuloza, makrogole.
– leki o działaniu pobudzającym sploty nerwowe jelita
grubego: sennozydy, antrazwiązki, bisakodyl.
– inne leki: detergenty: dokusan sodowy.
Skuteczność wymienionych grup leków jest ograniczona i w badaniach klinicznych niejednoznaczna. Należy podkreślić, iż wszystkie tradycyjne leki przeczyszczające przeznaczone są do krótkotrwałego stosowania, natomiast w leczeniu opioidami bólu przewlekłego muszą być one najczęściej stosowane przez cały czas podawania opioidów. Ponadto, leki te nie wpływają na przyczynę poopioidowych zaburzeń jelitowych, którą stanowi wpływ opioidów na receptory opioidowe, głównie w przewodzie pokarmowym.
Ostrożność należy zachować szczególnie u pacjentów stosujących sennozydy oraz bisakodyl z uwagi na szybką tachyfilaksję oraz uruchomienie mechanizmu błędnego koła związanego z możliwością nasilania zaparć przez leki przeczyszczające. Zaparcie stolca może ulec nasilaniu przez równoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwcholinergicznych i przeciwdrgawkowych, wykorzystywanych, jako koanalgetyki, a także setronów stosowanych w objawowym leczeniu nudności i wymiotów oraz przez leki blokujące kanały wapniowe[90,102].
W przypadku rozpoczynania terapii AO zaleca się wdrożenie profilaktyki przeciw zaparciom, jednak leki przeczyszczające stosowane długotrwale mogą powodować zjawisko przyzwyczajenia, co zmusza do zwiększania dawki dla osiągnięcia optymalnego efektu przeczyszczającego. Co więcej, same leki przeczyszczające mogą wywołać objawy niepożądane takie, jak bóle brzucha, wzdęcia oraz, jako efekt z odbicia mogą powodować zaburzenia perystaltyki przewodu pokarmowego, nasilając zaparcie stolca[90].
Z punktu widzenia patomechanizmu ZWO, najskuteczniejszą metodę zapobiegania, jak i leczenia poopioidowych zaburzeń jelitowych, stanowi podawanie agonisty z antagonistą receptorów opioidowych (połączenie oksykodonu z naloksonem w jednej tabletce o przedłużonym uwalnianiu). Preparat zapewnia efekt przeciwbólowy i jednocześnie zapobiega rozwojowi zaparcia stolca. Ponadto, jeżeli zaparcie stolca wystąpiło wcześniej z powodu stosowania innego opioidu, leczenie oksykodonem/naloksonem zmniejsza nasilenie bądź powoduje całkowite jego ustąpienie. W działaniu preparatu wykorzystywana jest różnica w biodostępności oksykodonu i naloksonu oraz ich powinowactwie do receptorów opioidowych. W porównaniu do AO, nalokson wykazuje znacznie większe powinowactwo do receptorów opioidowych, w tym również znajdujących się w przewodzie pokarmowym, co powoduje zablokowanie możliwości ich połączenia z oksykodonem; w konsekwencji nie dochodzi do rozwoju zaparcia stolca i poopioidowych zaburzeń jelitowych. Nalokson po podaniu drogą doustną jest niemal całkowicie metabolizowany w wątrobie (pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności narządu), gdzie ulega procesowi glukuronidacji, a w konsekwencji nie jest wykrywany w krążeniu systemowym, dzięki czemu nie powoduje objawów odstawienia opioidów. Natomiast oksykodon cechuje wysoka biodostępność po podaniu drogą doustną (ponad 80%), dzięki czemu zapewnia efekt przeciwbólowy.
Inną możliwość terapeutyczną stanowi zastosowanie antagonistów receptorów opioidowych µ o działaniu wyłącznie obwodowym, choć bezpieczeństwo stosowania metylnaltreksonu nie zostało jednoznacznie ustalone, wobec opisanych przypadków perforacji przewodu pokarmowego. Nowszym lekiem podawanym drogą doustną jest naloksego[99].
U pacjentów w podeszłym wieku należy liczyć się z możliwością częstszego występowania wywołanych przez opioidy jakościowych zaburzeń świadomości. Ryzyko to znacznie wzrasta u chorych odwodnionych, u których szybko zwiększano dawki AO i innych leków przeciwbólowych, a także u pacjentów, którzy równocześnie przyjmują benzodwuazepiny[90].
Czytaj dalej: Konieczność stosowania wysokich dawek, wskazania do przerwania leczenia oraz terapia multimodalna