Leczenie bólu neuropatycznego – leki pierwszego wyboru

Leki przeciwdepresyjne

W terapii chorych z bólem neuropatycznym (BN) jako leki I wyboru zaleca się trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny (SNRI) ^6,7,8,4,5. Leki przeciwdepresyjne zmniejszają ból oraz nasilenie hiperalgezji i allodynii, mają także pośrednie działanie przeciwzapalne. Najlepiej poznany mechanizm leków przeciwdepresyjnych w leczeniu chorych z BN obejmuje zahamowanie zwrotnego wchłaniania monoamin (noradrenaliny, dopaminy, serotoniny) na poziomie szczeliny synaptycznej rogów tylnych rdzenia kręgowego (RT RK). Powoduje to osłabienie lub zahamowanie dośrodkowej impulsacji bólowej. Inne możliwe mechanizmy analgetyczne to blokowanie kanałów sodowych oraz receptorów NMDA ^9,10.

W praktyce klinicznej z grupy SNRI najczęściej wykorzystywana jest duloksetyna (w dawkach 60–120 mg/d), rzadziej wenlafaksyna (w dawkach 150–225 mg/d). Natomiast z grupy TLPD w Polsce najchętniej stosuje się amitryptylinę w dawce 25–150 mg/d. Eksperci sugerują, by w praktyce klinicznej nie przekraczać dawki amitryptyliny powyżej 75 mg/d, gdyż dawka większa indukuje więcej objawów niepożądanych i pacjent powinien być monitorowany.^7,8,11,12,13. Leki z grupy TLPD są u chorych z BN skuteczniejsze, ale ze względu na większe ryzyko objawów niepożądanych niż SNRI, w pierwszej kolejności rekomenduje się leki z grupy SNRI ^3,11,12,13

Efekt analgetyczny leków przeciwdepresyjnych zależy głównie od zahamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny, a nie serotoniny, gdyż w BN układ serotoninowy może mieć także działanie torujące [10]. Z tego względu inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) nie są zalecane w terapii chorych z BN ^4,5,6,7,8.

Wenlafaksyna w dawce do 150 mg/d u dorosłych wpływa tylko na wychwyt serotoniny, natomiast do zahamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny dochodzi dopiero przy dawce większej niż 150 mg/d ^7,8. Duloksetyna działa jak SNRI w całym

przedziale dawkowania 30–120 mg/d ^12,13. U palących tytoń stężenie po podaniu 60 mg duloksetyny w osoczu może być mniejsze niż u niepalących, dlatego w tej grupie pacjentów należy zastosować większą dawkę – 90 mg/d.

Efekt analgetyczny leków przeciwdepresyjnych pojawia się szybciej (po 10–14 dni) niż efekt przeciwdepresyjny (po 3–4 tyg.) i co istotne efekt przeciwbólowy jest niezależny od poprawy nastroju ^4,5,6,8,9.

Warto pamiętać, że nie należy nagle odstawiać leków przeciwdepresyjnych, ponieważ objawy z odstawienia mogą być niebezpieczne dla zdrowia i życia pacjenta ^7,8.

Leki przeciwpadaczkowe

W leczeniu objawowym u chorych z BN zaleca się pregabalinę oraz gabapentynę ^4,5,6,7,8. Leki te należą do grupy leków przeciwpadaczkowych, działających na podjednostkę alfa-2-delta białka G regulowanego napięciem kanału wapniowego (voltage gated calcium channel – VGCC) ^14,15,16.

Leki te zmniejszają stężenie jonów wapnia w komórkach OUN i hamują tym samym nadpobudliwość neuronów OUN. W badaniach eksperymentalnych udowodniono, iż leki te nasilają transmisję GABA-ergiczną, zmniejszają aktywność receptorów NMDA w rdzeniu kręgowym i nasilają działanie zstępującego układu noradrenergicznego. Wynikiem tych mechanizmów jest zahamowanie/zmniejszenie uwalniania neuroprzekaźników probólowych do szczeliny synaptycznej, zmniejszenie pobudliwości i nadwrażliwości neuronów na poziomie rdzenia i wyżej – na poziomie mózgowia. Efekt kliniczny tych mechanizmów, obserwowany u chorych z BN, stanowi zmniejszenie bólu, hiperalgezji i allodynii ^14,15,16.

Pregabalina charakteryzuje się liniowym profilem farmakokinetycznym, co powoduje, że zwiększenie dawki leku wpływa na wprost proporcjonalne zwiększenie efektu analgetycznego oraz poprawę snu. W przypadku gabapentyny wraz ze zwiększaniem dawki leku zmniejsza się jego dostępność biologiczna (dostępność biologiczna 80% dla dawki 300 mg, 33% dla dawki 3600 mg), dlatego w badaniach klinicznych dotyczących chorych z BN nie obserwowano znamiennej poprawy skuteczności gabapentyny w dawkach >1800 mg/d ^5,17,18.

W tabeli 1. przedstawiono istotne w praktyce klinicznej podstawowe różnice farmakologiczne pomiędzy gabapentyną a pregabaliną ^4,14,17,18.

W badaniach klinicznych u chorych z BN efekt działania gabapetyny i pregabaliny (zmniejszenie nasilenia bólu o 1 punkt w 11-stopniowej skali numerycznej NRS) obserwowano po około 1-tygodniowym stosowaniu leków ¹⁹, ale pełny efekt analgetyczny może pojawić się nawet po 20–40 dniach stosowania leków. Leczenie powinno trwać min. 8 tygodni, przy czym okres miareczkowania powinien trwać ok. 4 tygodnie, a przez kolejne 4 tygodnie powinna być stosowana maksymalna tolerowana dawka leku. Leki te u pacjentów z BN zamiennie poprawiają również jakość snu i działają przeciwlękowo (pregabalina)^17,18.

W leczeniu dorosłych z BN najbardziej efektywne dawki pregabaliny obejmują 300– 600 mg/d; w przypadku gabapentyny są to dawki >900–1200 mg/d. Częsty problem w praktyce klinicznej stanowi stosowanie zbyt małych dawek terapeutycznych leków. W badaniach obserwacyjnych wykazano, że tylko 14% chorych z PHN stosowało dawkę terapeutyczną gabapentyny 1800 mg/d, a jedynie 27% – dawkę pregabaliny >300 mg/d [20]. Taka praktyka może się przyczyniać do klinicznie mniejszej skuteczności leków i dłuższego czasu do uzyskania efektu klinicznego niż wynika to z badań klinicznych i wskaźników NNT.

Najczęściej występujące objawy niepożądane związane ze stosowaniem ligandów VGCC to senność i zawroty głowy. Objawy te są uzależnione od dawki i pojawiają się zwykle w pierwszym tygodniu stosowania leków. Po tym okresie ryzyko sukcesywnie spada, dlatego w celu uzyskania optymalnej dawki zaleca się miareczkowanie ^21,22.

W praktyce klinicznej w przypadku braku skuteczności i/lub objawów niepożądanych po jednym z leków można przejść na inny lek z tej grupy. Przyjmuje się, że w przypadku konwersji z gabapentyny na pregabalinę stosuje się przelicznik 6:1 ¹⁹.

Dowody dotyczące skuteczności innych leków przeciwpadaczkowych u chorych z BN są niejednoznaczne, choć okskarbazepina i lakozamid były skuteczne w małych grupach pacjentów, ale dowody mają niską jakość.

W tabeli 2. przedstawiono dane dotyczące dawkowania, objawów niepożądanych oraz środków ostrożności dla leków I wyboru ^{4-8,11,12,17,18}.